曾被看作下一代ADC的抗體-免疫刺激偶聯(lián)物（ISAC）研發(fā)再次受挫。

12月6日，Bolt公司在ESMO IO會(huì)議上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）BDC-1001的最新臨床數(shù)據(jù)。

BDC-1001由HER2靶向的曲妥珠單抗生物類似物與TLR7/8激動(dòng)劑偶連而來(lái)，通過(guò)曲妥珠單抗介導(dǎo)的機(jī)制直接殺死腫瘤細(xì)胞、激活的髓系A(chǔ)PC局部吞噬和清除HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞、以及T細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原或新抗原的持久的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤活性。

不過(guò)臨床結(jié)果確不如設(shè)想般讓人滿意。數(shù)據(jù)顯示，BDC-1001治療的40例可評(píng)估患者中，總緩解率ORR僅為2.5%，疾病控制率DCR為32.5%。

受此影響，Bolt公司股價(jià)腰斬，大跌近56%。

01 全球ISAC研發(fā)接連失敗

Bolt Biotherapeutics是一家處于臨床階段的生物技術(shù)公司，擁有 Boltbody ISAC平臺(tái)，其ISAC藥物通過(guò)激活髓樣細(xì)胞，增強(qiáng)適應(yīng)性免疫腫瘤殺傷反應(yīng)，將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫學(xué)上熱腫瘤，將腫瘤暴露在免疫系統(tǒng)中，繼而由腫瘤殺傷細(xì)胞處理。

作為一種新的免疫療法，Boltbody ISAC 平臺(tái)由三個(gè)主要組成部分：腫瘤靶向抗體、不可降解的連接子和用于激活患者先天免疫系統(tǒng)的專有免疫刺激劑（TLR 7/8 激動(dòng)劑）。通過(guò)最初針對(duì)患者腫瘤細(xì)胞表面的單個(gè)標(biāo)記物，ISAC 可以通過(guò)激活和募集骨髓細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生新的免疫反應(yīng)。激活的骨髓細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子和趨化因子、吸引其他免疫細(xì)胞并降低免疫反應(yīng)激活閾值的化學(xué)信號(hào)，開始前饋循環(huán)。這會(huì)重新編程腫瘤微環(huán)境并引發(fā)針對(duì)腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以達(dá)到為癌癥患者提供持久反應(yīng)的目的。

Bolt已為其Boltbody在世界多個(gè)國(guó)家申請(qǐng)專利，專利中對(duì)多個(gè)單抗藥物做了測(cè)試，包括帕博麗珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗（Her2）、貝伐珠單抗（VEGF）、依那西普（TNF）等等均達(dá)到了較好的抑制腫瘤的效果。

其核心候選藥物 BDC-1001，便是一款基于這一平臺(tái)的 ISAC，由抗 HER-2 曲妥珠單抗 (trastuzumab) 生物類似藥，通過(guò)非可降解連接子 (a non-cleavable linker) 與 Bolt 專有 TLR 7/8 雙激動(dòng)劑偶聯(lián)，用于治療 HER2+陽(yáng)性實(shí)體瘤。

在臨床前模型中，Boltbody ISAC被證明全身性給藥后具有消除腫瘤的能力，并且還導(dǎo)致免疫記憶的發(fā)展。目前，Bolt 已先后完成多輪融資來(lái)加速ISAC研發(fā)，BDC-1001已進(jìn)入I/II期臨床。

圖片來(lái)源：Bolt Therapeutics 官網(wǎng)

從Bolt公布的在研管線來(lái)看，除BDC-1001外，Bolt還在同步推進(jìn) BDC-2034，一款抗癌胚抗原 (CEA) 的 ISAC，以及其他免疫腫瘤治療管線。

目前，Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics等企業(yè)都在開發(fā)ISAC藥物。

Silverback Therapeutics聚焦全新機(jī)制ADC藥物的開發(fā)，其專有的ImmunoTAC平臺(tái)技術(shù)將TLB8小分子免疫調(diào)節(jié)激動(dòng)劑與抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合?；贗mmunoTAC平臺(tái)設(shè)計(jì)的治療分子可以全身用藥，但僅作用于疾病部位，從而使得健康組織免受不良副作用的影響。從在研管線來(lái)看，SBT6050由TLR8激動(dòng)劑和抗HER2單克隆抗體通過(guò)連接子結(jié)合而來(lái)；SBT6290由Nectin4特異性單克隆抗體和選擇性TLR8激動(dòng)劑通過(guò)連接子偶連而來(lái)。

Mersana Therapeutics則專注ADC藥物開發(fā)，其技術(shù)平臺(tái)涉及payload的優(yōu)化、偶聯(lián)位點(diǎn)的優(yōu)化、linker性質(zhì)的優(yōu)化、DAR的控制等各個(gè)方面，同時(shí)也在開發(fā)以STING激動(dòng)劑為免疫激動(dòng)劑的ISAC藥物。其研發(fā)的XMT-2056就是一款以STING激動(dòng)劑為荷載的ISAC藥物。

Bolt并不是ISAC藥物研發(fā)中第一個(gè)遭遇失敗的。

Silverback Therapeutics在今年9月召開的ESMO會(huì)議上公布其免疫刺激ADC新藥SBT6050的I期臨床數(shù)據(jù)匯報(bào)摘要，14例可評(píng)估患者中，最佳的總體緩解包括1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩(wěn)定）和10例PD（疾病進(jìn)展），總響應(yīng)率ORR僅7%，這也直接導(dǎo)致Silverback當(dāng)日股價(jià)下跌25%，跌至Silverback自2020年12月上市以來(lái)的最低水平。

02 信達(dá)引進(jìn)Bolt，啟德與博瑞合作，恒瑞、百濟(jì)自研

此次研發(fā)失利前，Bolt的專有技術(shù)平臺(tái)被普遍看好，這其中，也吸引了中國(guó)藥企的目光。

今年8月，信達(dá)生物與Bolt達(dá)成合作，信達(dá)通過(guò)利用其專有抗體藥物組合和未披露腫瘤靶點(diǎn)的研發(fā)能力，結(jié)合Bolt先進(jìn)的ISAC技術(shù)和髓樣細(xì)胞領(lǐng)域?qū)ｉL(zhǎng)，開發(fā)三款新型免疫治療藥物。Bolt將從信達(dá)生物獲得500萬(wàn)美元的現(xiàn)金首付款和潛在未來(lái)不超過(guò)1000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。此外，在各自區(qū)域達(dá)到開發(fā)及銷售里程碑后，兩家公司均有資格獲得相應(yīng)的里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。

無(wú)獨(dú)有偶，9月5日，GeneQuantum（啟德醫(yī)藥）與BrighGene（博瑞醫(yī)藥）就合作開發(fā)抗體免疫激動(dòng)劑偶聯(lián)藥物（AIAC）GQ1007簽署協(xié)議。

啟德醫(yī)藥聚焦創(chuàng)新生物偶聯(lián)藥物研發(fā)，擁有酶催化定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、創(chuàng)新連接子技術(shù)、智能化連續(xù)偶聯(lián)（iLDC）平臺(tái)工藝等全球?qū)＠跈?quán)的核心技術(shù)組合。而博瑞醫(yī)藥在小分子藥物開發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，尤其在TLR7/8激動(dòng)劑有自己的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

因此，啟德醫(yī)藥與博瑞醫(yī)藥的合作也被看作是雙方通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，共同加速GQ1007的開發(fā)。

這并不是啟德醫(yī)藥和博瑞醫(yī)藥的首次合作。早在2020年，博瑞醫(yī)藥就參與了啟德醫(yī)藥的B輪融資，并與啟德醫(yī)藥建立看戰(zhàn)略合作關(guān)系，開展若干新一代ADC藥物全球開發(fā)與商業(yè)化合作。

除了通過(guò)合作進(jìn)行研發(fā)的方式外，國(guó)內(nèi)企業(yè)也在通過(guò)自主研發(fā)積極布局該領(lǐng)域。這其中就包括了百濟(jì)和恒瑞建設(shè)的自研平臺(tái)，開發(fā)靶向TLR7/8、TLR7的ISAC。根據(jù)百濟(jì)此前披露的信息，其靶向TLR7/8的ISAC可激活抗原提呈細(xì)胞（APC，包括Mφ、DC等），從而殺死腫瘤細(xì)胞。

截至目前全球已獲批13款A(yù)DC藥物，以及230余個(gè)ADC項(xiàng)目處于臨床階段，市場(chǎng)規(guī)模有望在2026年達(dá)到164億美元。而ISAC作為一類在功能上與ADC部分類似的偶聯(lián)藥物，它的不同之處在于可以驅(qū)動(dòng)先天免疫和特異性免疫，還可通過(guò)TLR激活CD4/CD8 T細(xì)胞將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫熱腫瘤，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤的免疫微環(huán)境和免疫刺激，達(dá)到治療腫瘤疾病的目的。

作為一種特殊的ADC藥物，針對(duì)ISAC的研發(fā)可以成為企業(yè)在這一賽道實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)的方式之一。而“ISAC的載荷為先天免疫激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，能夠?qū)⒗淠[瘤轉(zhuǎn)化為免疫熱腫瘤，起到增強(qiáng)免疫響應(yīng)作用”的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，有可能在未來(lái)成為引領(lǐng)下一代ADC的新技術(shù)。