文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：樹葉

乳腺癌是全球女性癌癥死亡的主要原因之一。2020年，女性乳腺癌患者新增約230萬例，超過肺癌，成為全球最常見的癌癥。乳腺癌最常見的亞型為雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)亞型，占患者總數(shù)的近70%。多年來，隨著內(nèi)分泌療法、靶向療法、免疫療法等新療法的問世，晚期乳腺癌治療選擇也越來越多。然而，對當前內(nèi)分泌療法的耐藥性仍然是一項臨床挑戰(zhàn)。氟維司群已將雌激素受體 (ER) 降解確定為一種關(guān)鍵的治療策略，能夠?qū)崿F(xiàn)大約50%的ER降解。

ARV-471是一種選擇性的、口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 小分子，可誘導野生型和突變型ER的降解。在內(nèi)分泌敏感和抗性異種移植模型中，與氟維司群相比，ARV-471表現(xiàn)出優(yōu)異的靶標降解和抗腫瘤活性。

12月10日，在第44屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（2021 SABCS）上，ARV-471更新了首次在ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和活性數(shù)據(jù)。

研究采用常規(guī)的3+3劑量遞增研究，評估口服 ARV-471在絕經(jīng)前/后女性ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的的安全性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。所有患者既往接受過 CDK4/6 抑制劑治療，80% 接受過氟維司群治療，78%接受過既往化療。

2021SABCS

截至2021年9月30日，60例患者在1 期劑量遞增隊列接受了治療，每天 ARV-471 的總劑量范圍為30 mg至700 mg。療效方面，在47名可評估臨床獲益（確認完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定 ≥ 24 周）的患者中，ARV-471治療的臨床受益率為40%。其中，3例達到PR（另有1例未證實PR），ORR為7.89%（3/38）。14例患者仍在繼續(xù)接受研究治療，包括 2 名接受治療超過 18個月的患者。

最常見 (≥10%) 的治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 主要為1級的惡心 (27%)、疲勞 (20%)和嘔吐 (10%)。未達到最大耐受劑量且未觀察到劑量限制性毒性(DLT)或≥4級TRAE。不過，4例患者有 6 次 3 級 TRAE（頭痛持續(xù) 1 天，單次出現(xiàn)無癥狀淀粉酶和脂肪酶升高、惡心和無癥狀 QTc 延長以及小手術(shù)后靜脈栓塞）；1例患者因3級靜脈栓塞TRAE停用 ARV-471，1例患者因3級惡心導致劑量降低（500mg降至400 mg）。

初步藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，ARV-471的AUC24 和 Cmax從30 mg到500 mg顯示血漿暴露的劑量相關(guān)性增高。每天 60mg及以上劑量的平均暴露量導致穩(wěn)態(tài) Cmax 和 AUC24 超過臨床前模型中與腫瘤消退相關(guān)的暴露。

PROTAC藥物曾被業(yè)界看中的是其解決耐藥性問題，雖然此次披露的數(shù)據(jù)仍然顯示可觀的CBR ，但相較于此前披露的數(shù)據(jù)，似乎并不樂觀。此前數(shù)據(jù)顯示，14位ER陽性、平均接受5種療法進展后的晚期患者產(chǎn)生1例確認PR、2例未確認PR和2例SD。然而，隨著劑量遞增（增加了9例500mg及以上劑量），尚沒有顯示更好的ORR。

首次披露的臨床評估數(shù)據(jù)（來源：Arvinas）

2021 SABCS

當然，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因也有很多種，比如屬于劑量拓展研究，并非最優(yōu)劑量、患者給藥時間、給藥次數(shù)、療效評估時間等客觀原因。但是，隨著接受高劑量患者的數(shù)據(jù)納入分析，此前被業(yè)界專家質(zhì)疑的ARV-471未能體現(xiàn)量效關(guān)系似乎仍有趨勢。ER降解最高的患者包括1例使用30毫克劑量的ARV-471，2例低劑量（180/200mg）ER降解率也優(yōu)于高劑量（500mg）。不過，無論ESR1突變狀態(tài)如何，每天最多500 mg 的所有劑量均觀察到不同程度的ER降解（高達 89%），跨劑量水平的中值和平均 ER降解分別為 67% 和 64%。似乎也在說明，ARV-471對患者ER的降解效率確實存在差異，只有高劑量才能保證ER的充分降解。

不同劑量下，ER降解比例（來源：Arvinas）

其實，理論上PROTAC藥物分子是一種催化功能，如果足夠高效就能徹底降解目標蛋白?，F(xiàn)在看來，實際操作中還是需要高于體外有效濃度的藥物暴露。本次數(shù)據(jù)顯示，60mg及以上的劑量導致穩(wěn)態(tài) Cmax 和 AUC24 超過臨床前模型中與腫瘤消退相關(guān)的暴露。而臨床療效的保障卻仍然需要更高劑量和更頻繁的給藥。ARV-471每日一次，而氟維司群在第四次給藥開始，只需每月注射一次500mg劑量。

ARV-471血藥濃度-時間關(guān)系圖（來源：Arvinas）

此外，專家指出，多數(shù)CDK4/6抑制劑進展患者屬于ER非依賴性耐藥，降解ER表現(xiàn)出有效也可能是與配體激活無關(guān)的通路。如何更好地確定那些患者在 CDK4/6 治療后具有內(nèi)分泌抗性，或許尋找準確反映ARV-471療效的生物標志物以篩選最優(yōu)患者，能夠讓ARV-471的臨床獲益更大化。總體來看，這一次披露的有效性數(shù)據(jù)，特別是客觀反應率，相較于首次數(shù)據(jù)，難以令人滿意。不過，ARV-471正在進行Ⅱ期VERITAC研究，將采用單藥固定劑量（每日一次 200 毫克和 500 毫克）的擴展隊列，相信ORR也會進一步提高。

就目前的數(shù)據(jù)而言，ARV-471最大的優(yōu)勢仍然是安全性，700mg劑量下仍未達到最大耐受劑量且未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。安全性優(yōu)勢，賦予ARV-471更多聯(lián)用和治療線級前移的可能。

ARV-471開發(fā)計劃（來源：Arvinas）

7月，輝瑞以6.5億美元的預付款、14億美元的里程碑付款獲得ARV-471的全球權(quán)益。臨床前數(shù)據(jù)顯示，ARV-471和Ibrance聯(lián)合使用具有顯著的協(xié)同作用，能夠有效降低腫瘤生長。因此， ARV-471和Ibrance聯(lián)合治療有望實現(xiàn)更長的OS目標。ARV-471單藥或聯(lián)合Ibrance的臨床研究早在2019年便已經(jīng)開始（NCT04072952），相信不久就可以看到相關(guān)數(shù)據(jù)。