在2020年，乳腺癌首次超過(guò)肺癌，成為全球最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。和很多癌癥一樣，早期乳腺癌患者的生存率較高，而一旦進(jìn)入晚期，癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，這些患者能使用的療法就非常有限。近日在乳腺癌領(lǐng)域的權(quán)威大會(huì)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上（SABCS），隨著多款蛋白降解療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、以及潛在“first-in-class”小分子靶向療法臨床數(shù)據(jù)的問(wèn)世，我們看到了造福這些晚期乳腺癌患者的希望。

HR陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌

乳腺癌的一大類(lèi)型為HR陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌。這些患者的腫瘤表達(dá)雌激素受體（ER）和/或孕酮受體（PR）。在治療ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌方面，目前的一個(gè)研發(fā)重心是如何更為有效地降解雌激素受體，從而抑制這類(lèi)腫瘤的增長(zhǎng)。在SABCS大會(huì)上， Arvinas公司和輝瑞（Pfizer）公布了聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ER靶向PROTAC降解劑ARV-471的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。

ARV-471是一種雙功能分子，它的一端可以與ER結(jié)合，另一端募集E3泛素連接酶，為ER打上泛素的“標(biāo)簽”，促進(jìn)它們被蛋白酶體降解。今年7月，輝瑞與Arvinas達(dá)成數(shù)額可超過(guò)20億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)ARV-471。

最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在47名曾經(jīng)接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療的患者中，ARV-471達(dá)到40%的臨床獲益率（包括確認(rèn)完全緩解，部分緩解，或疾病穩(wěn)定超過(guò)24周）。

ARV-471持續(xù)表現(xiàn)出良好的耐受性，在所有受試劑量中都觀察到強(qiáng)力ER降解，降解水平可達(dá)89%。

圖片來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)

Menarini和Radius公司在SABCS上公布了選擇性雌激素受體降解劑（SERD）elacestrant的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。最新試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療的患者中，elacestrant單藥療法與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.697， 95% CI：0.552，0.880）。在12個(gè)月時(shí)，elacestrant組患者無(wú)疾病進(jìn)展的可能性為22.3%，標(biāo)準(zhǔn)治療組這一數(shù)值為9.4%。

此外，在攜帶ESR1突變的患者亞群中（這些患者對(duì)內(nèi)分泌療法更容易產(chǎn)生耐藥性），elacestrant表現(xiàn)出更好的療效，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

▲Elacestrant分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Aethyta, Public domain, via Wikimedia Commons）

Carrick Therapeutics公司公布了其潛在“first-in-class”CDK7抑制劑samuraciclib，與選擇性雌激素受體降解劑fulvestrant聯(lián)用，治療經(jīng)治HR陽(yáng)性，HER2陰性晚期乳腺癌患者的最新結(jié)果。臨床前研究顯示，抑制CDK7活性可以激活p53抑癌信號(hào)通路，從而控制腫瘤的生長(zhǎng)。

最新試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療的25名HR陽(yáng)性，HER2陰性晚期乳腺癌患者中，24周時(shí)的臨床獲益率為36%。值得一提的是，在TP53基因中沒(méi)有有害突變的患者中，這一療法的臨床獲益尤為明顯，在攜帶野生型TP53基因的19名患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為32周，而攜帶突變型TP53基因的6名患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9周。

諾華（Novartis）公司公布了其PIK3抑制劑Piqray（alpelisib）治療HR陽(yáng)性， HER2陰性經(jīng)治乳腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果，40%的HR陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變，這與預(yù)后不良相關(guān)。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在適合接受CDK4/6抑制劑治療，曾接受化療或內(nèi)分泌療法治療的患者中，接受Piqray治療的患者在6個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為48.7%（95% CI: 39.3%-58.2%）。

HER2陽(yáng)性乳腺癌

阿斯利康和第一三共公布了重磅HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu作為2線療法，治療經(jīng)治HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)亞組分析結(jié)果。此前，雙方已經(jīng)公布Enhertu達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，與活性對(duì)照ADC相比，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%（HR=0.28，95% CI，0.22-0.37）。

最新的亞組分析顯示在不同預(yù)先指定的患者亞組中，Enhertu均表現(xiàn)出良好的療效。比如，在基線時(shí)攜帶腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中，Enhertu與活性對(duì)照相比，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低75%。Enhertu組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月，活性對(duì)照組為3個(gè)月。其它亞組數(shù)據(jù)請(qǐng)見(jiàn)下圖。

▲Enhertu二線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的亞組療效分析數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

Merus公司公布了其同時(shí)靶向HER2和HER3受體的雙特異性抗體zenocutuzumab，與trastuzumab和vinorelbine聯(lián)用，治療難治性HER2陽(yáng)性/擴(kuò)增乳腺癌患者的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。Zenocutuzumab通過(guò)同時(shí)與HER2和HER3受體結(jié)合，阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（neuregulin）的信號(hào)傳導(dǎo)。此外，這種抗體還具有增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的作用，從而提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。

▲Zenocutuzumab的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Merus公司官網(wǎng)）

最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在平均接受過(guò)5種前期療法的37名可評(píng)估患者中，在第24周時(shí)，臨床獲益率（包括完全緩解，部分緩解和疾病穩(wěn)定超過(guò)24周）為49%（18/37）。其中10名患者獲得確認(rèn)緩解，包括2名完全緩解患者。

中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，估計(jì)12個(gè)月和24個(gè)月總生存率為73%和61%。

三陰性乳腺癌

第一三共和阿斯利康公布了靶向TROP2的ADC療法datopotamab deruxtecan在1期臨床試驗(yàn)中治療三陰性乳腺癌患者隊(duì)列的最新結(jié)果。在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的三陰性乳腺癌患者中，datopotamab deruxtecan達(dá)到34%的客觀緩解率（15/44），其中包括14名確認(rèn)完全緩解/部分緩解，另有17名患者在中位隨訪時(shí)間為7.6個(gè)月時(shí)疾病穩(wěn)定。截至2021年7月30日，疾病控制率為77%。

在未接受過(guò)基于拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑的ADC治療的27名患者亞組中，datopotamab deruxtecan的客觀緩解率為52%。具體數(shù)據(jù)請(qǐng)見(jiàn)下圖。

圖片來(lái)源：參考資料[3]

Infinity Pharmaceuticals公司公布了其潛在“first-in-class”巨噬細(xì)胞重編程療法eganelisib，與atezolizumab和白蛋白紫杉醇聯(lián)用，一線治療三陰性乳腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。Eganelisib是一款潛在“first-in-class”P(pán)I3K-γ抑制劑。它可以通過(guò)將腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）重新編程，將腫瘤微環(huán)境從免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ?，從而增?qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

▲Eganelisib的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Infinity Pharmaceuticals公司官網(wǎng)）

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在44名可評(píng)估患者中，92.8%攜帶PD-L1陽(yáng)性腫瘤的患者觀察到腫瘤縮小，85.2%攜帶PD-L1陰性腫瘤的患者觀察到腫瘤縮小。

PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者疾病控制率為92.8%，其中完全緩解率為14.3%，部分緩解率為57.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.0個(gè)月；PD-L1陰性腫瘤患者疾病控制率為81.4%，部分緩解率為48.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月。這些數(shù)值與atezolizumab和白蛋白紫杉醇雙聯(lián)療法相比均有所改善。

▲Eganelisib三聯(lián)療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來(lái)源：Infinity Pharmaceuticals公司官網(wǎng)）

參考資料：

[1] Arvinas and Pfizer Announce PROTAC® Protein Degrader ARV-471 Continues to Demonstrate Encouraging Clinical Benefit Rate in Patients with Locally Advanced or Metastatic ER+/HER2- Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-protacr-protein-degrader-arv-471

[2] DESTINY-Breast03 data presented at SABCS 2021 showed AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu demonstrated a similar benefit in patient subgroups, including those with stable brain metastases, when compared to T-DM1. Retrieved December 10, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/enhertu-additional-analyses-further-reinforce-ground-breaking-efficacy-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer.html

[3] Datopotamab Deruxtecan Continues to Show Promising Durable Response and Disease Control in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211207_E2.pdf

[4] Positive EMERALD Trial Results for Elacestrant Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2021. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.radiuspharm.com/news-releases/news-release-details/positive-emerald-trial-results-elacestrant-presented-san-antonio

[5] Novartis data highlight efficacy of Piqray® in HR+/HER2- metastatic breast cancer with a PIK3CA driver mutation immediately post-CDK4/6i. Retrieved December 10, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-data-highlight-efficacy-piqray-hrher2-metastatic-breast-cancer-pik3ca-driver-mutation-immediately-post-cdk46i

[6] Intensity Therapeutics Reports Promising Early Efficacy Results Using INT230-6 as a Monotherapy or in Combination with Pembrolizumab in Metastatic Breast Cancer at the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®. Retrieved December 10, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/intensity-therapeutics-reports-promising-early-efficacy-results-using-int230-6-as-a-monotherapy-or-in-combination-with-pembrolizumab-in-metastatic-breast-cancer-at-the-2021-san-antonio-breast-cancer-symposium-301442033.html

[7] Encouraging Updated Data from Phase 2 MARIO-3 TNBC Trial Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211210005066/en/Encouraging-Updated-Data-from-Phase-2-MARIO-3-TNBC-Trial-Presented-at-2021-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium

[8] Merus Presents Updated Analysis of Zenocutuzumab, Trastuzumab, and Vinorelbine in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer at the San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/10/2350025/37568/en/Merus-Presents-Updated-Analysis-of-Zenocutuzumab-Trastuzumab-and-Vinorelbine-in-Patients-with-HER2-Metastatic-Breast-Cancer-at-the-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium.html