文章來源：醫(yī)藥魔方Info

作者：拾貝

12月17日， bluebird宣布，美國FDA授予該公司在研基因治療藥物elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D)生物制品許可申請（BLA）優(yōu)先審評資格，用于治療18歲以下腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)患者。PDUFA日期為2022年6月17日。

如果獲得批準(zhǔn)，eli-cel將成為美國首個獲批用于治療CALD患者潛在遺傳病因的藥物——將為適合的患者提供一種能夠替代異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的治療方案，allo-HSCT與嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥和高死亡率相關(guān)。如果沒有匹配的干細(xì)胞移植捐贈者，患者的死亡率會顯著增加。據(jù)估計，超過70%的CALD患者沒有匹配的同胞供體。

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (ALD) 是一種罕見的X連鎖代謝性疾病，主要影響男性。全球范圍內(nèi)，估計每21,000名男性新生兒中就有一人確診。ALD由ABCD1基因突變引起，這一突變會影響腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白 (ALDP) 的生成，隨后導(dǎo)致極長鏈脂肪酸 (VLCFA) 在腎上腺、大腦和脊髓的白質(zhì)中的毒性積累。CALD是ALD最嚴(yán)重的形式，大約40%的ALD患兒會發(fā)展為CALD。CALD的早期診斷和治療至關(guān)重要，有近一半未接受治療的患者會在出現(xiàn)癥狀的五年內(nèi)死亡。

Eli-cel是一款在研一次性基因療法，通過Lenti-D慢病毒載體 (LVV) 進(jìn)行離體轉(zhuǎn)導(dǎo)，將ABCD1基因的功能性拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞 (HSC) 中?；颊呔湍軌虍a(chǎn)生ALD蛋白 (ALDP)，該蛋白有助于分解超長鏈脂肪酸 (VLCFA)。

Eli-cel的BLA得到了II/III期ALD-102(N=32）研究和III期ALD-104研究中23例受試者數(shù)據(jù)的支持。ALD-102和ALD-104研究已完成試驗的受試者都將參加長期隨訪研究(LTF-304)。

ALD-102研究中，90.6% (29/32) 的受試者在24個月時達(dá)到了無主要功能障礙 (MFD) 生存的主要終點。兩名受試者退出了研究，另外一名受試者在研究早期出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展，導(dǎo)致MFD并死亡。所有完成ALD-102的患者都參加了后續(xù)LTF-304長期隨訪研究。

在臨床試驗中觀察到的歸因于eli-cel的不良反應(yīng)包括骨髓增生異常綜合征、病毒性膀胱炎、全血細(xì)胞減少癥和嘔吐。在55例接受eli-cel治療的患者中，尚無移植物抗宿主病、移植物衰竭或排斥反應(yīng)、移植相關(guān)死亡或活性慢病毒復(fù)制的病例報告。

8月9日，bluebird宣布eli-cel 臨床項目因骨髓增生異常綜合征 (MDS) 的疑似意外嚴(yán)重不良反應(yīng) (SUSAR) 而被擱置?，F(xiàn)有證據(jù)表明，該事件可能是由 Lenti?D慢病毒載體 (LVV) 插入導(dǎo)致。隨后報告了另外兩例MDS病例，bluebird已與FDA和研究調(diào)查人員分享了詳細(xì)信息。

根據(jù)研究方案，F(xiàn)DA對eli-cel的試驗仍處于限制狀態(tài)，所有接受eli-cel治療的患者將繼續(xù)接受密切監(jiān)測。鑒于CALD的破壞性和致命性，并且鑒于沒有匹配的供體的患者目前缺乏其他治療選擇。bluebird將繼續(xù)評估該產(chǎn)品的整體收益/風(fēng)險狀況。