哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的以氣道炎癥為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病。炎癥會導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高和氣流受限，造成哮喘患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急等臨床癥狀，部分患者還伴有胸悶或咳嗽。由于哮喘是一種慢性疾病，隨著病程的延長，患者的氣道結(jié)構(gòu)也有可能發(fā)生改變，即氣道重塑。

因此，哮喘的臨床治療管理目標(biāo)一方面是著眼于控制臨床癥狀，包括減輕癥狀、減少緩解藥物使用、增加活動能力、改善肺功能，另一方面是著眼于降低遠(yuǎn)期風(fēng)險，包括減少氣流受限和急性發(fā)作風(fēng)險，維持肺功能、減輕藥物不良反應(yīng)等。

基于以上治療目標(biāo)和臨床治療場景，常用的哮喘藥物可以分為三類。

第一類是控制藥物，主要通過抗炎作用使得哮喘的臨床癥狀得以日常維持控制，需要每日長期維持使用。這類藥物包括吸入性單方或復(fù)方糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑等，目前國內(nèi)臨床上使用的主流藥物包括布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑，沙美特羅替卡松粉吸入劑/氣霧劑，倍氯米松福莫特羅氣霧劑。第二類是緩解藥物，又稱作急救藥物，可以迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，如沙丁胺醇?xì)忪F劑。這類藥物通常是在哮喘急性發(fā)作時按需使用。第三類則是針對重度哮喘的附加治療藥物，主要是一些單抗類生物制劑，用于治療5級重度哮喘患者。

目前，全球哮喘患者人數(shù)大約是3億人（約5%全球人口）哮喘患者^[1]。根據(jù)2019年Lancet發(fā)表的CPH研究中，中國成人哮喘的總患病率為4.2％^[2]。近年來全球哮喘患病率呈逐年增長的趨勢，2025年受影響的人群可能會新增加1億^[3]。因此，哮喘在全球范圍內(nèi)以及中國，都是一項(xiàng)備受重視的公共衛(wèi)生管理任務(wù)。

中國哮喘控制現(xiàn)狀：總體不佳

近年來隨著哮喘的規(guī)范化診治的廣泛推廣，我國哮喘患者的控制率總體有明顯的提高，但仍低于發(fā)達(dá)國家^［4］。2017年對我國30個省市城區(qū)門診支氣管哮喘患者控制水平的調(diào)查結(jié)果顯示，我國城區(qū)哮喘總體控制率為28.5%^[5]，也就是說我國目前有超過70%的患者哮喘控制不佳，處于部分控制或未得到控制的狀態(tài)。

哮喘控制不佳通常與部分患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感、吸入裝置使用不佳、治療依從性不佳有關(guān)。隨著人們對哮喘疾病認(rèn)知的深入，對哮喘控制不佳更深層次的原因有了新的共識。在傳統(tǒng)理解中，哮喘是一種大氣道疾病，炎癥病變主要發(fā)生在大氣道。而不斷積累的研究證據(jù)顯示，炎癥實(shí)際上是發(fā)生在所有氣道^[6]，并且小氣道的炎癥情況甚至?xí)鼑?yán)重^[7]，小氣道炎癥和哮喘的更多的臨床癥狀和急性發(fā)作風(fēng)險正相關(guān)^[8]。

比如，研究者在哮喘患者的大、小氣道中發(fā)現(xiàn)了相同的炎癥因子，而且小氣道的嗜酸性炎性改變更嚴(yán)重^[9-10]；小氣道炎癥引起管壁增厚，造成管腔狹窄，更容易被氣道黏液及炎癥細(xì)胞分泌物所堵塞，因此小氣道病變是氣道阻力的主要發(fā)生部位，與哮喘嚴(yán)重程度正相關(guān)^[11-12]；越來越多的證據(jù)還表明，小氣道病變?nèi)虆⑴c哮喘的疾病進(jìn)程，影響患者的臨床結(jié)局，比如在輕度哮喘中就已存在小氣道重塑，并且在重癥患者中進(jìn)一步加劇^[13]?？傊獾拦δ苷系K（SAD）與哮喘患者結(jié)局不佳高度相關(guān)，但是治療藥物難以有效到達(dá)所有大、小氣道，導(dǎo)致了哮喘整體控制不佳。

從人群特征上看，抽煙、氣流受限（FVC<80%預(yù)計(jì)值）、長病程（哮喘患病時間超過10年）都是小氣道功能障礙的高危患者。這類哮喘患者的氣道反應(yīng)性更高，癥狀加重，急性發(fā)作更頻繁，疾病控制更加困難，甚至致死性哮喘的風(fēng)險也更高。

控制小氣道炎癥病變：需要超細(xì)藥物顆粒

小氣道功能障礙與哮喘控制不佳和臨床結(jié)局較差密切相關(guān)，卻是臨床治療上最容易被忽視的因素，因?yàn)樾獾啦∽兊臋z測手段有限，而且缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”。比如，核醫(yī)學(xué)影像等診斷技術(shù)和設(shè)備通常難以識別小氣道，非功能檢測結(jié)果也不是小氣道病變的特異性指標(biāo)，氣道激發(fā)試驗(yàn)對患者造成的生理痛苦負(fù)擔(dān)較重，不易廣泛開展等。目前，中國肺功能學(xué)組是推薦將用力呼氣流量（forced expiratory flow，F(xiàn)EF）作為診斷小氣道功能障礙的方法，用于評價小氣道阻塞和氣流受限。

在通氣肺功能檢查中，反映小氣道功能的指標(biāo)主要有FEF 50%（呼出50%肺活量時的呼氣流速）、FEF 75% (呼出 75%肺活量時的呼氣流速)、FEF25%～75% （呼出25%～75%肺活量時的平均流量，也稱為最大呼氣中段流量（MMEF）），當(dāng)此３項(xiàng)指標(biāo)中有２項(xiàng)低于LLN（正常值下限，約65％預(yù)計(jì)值），可判斷為小氣道功能障礙^［14］。

在哮喘控制因素和評價指標(biāo)明確的前提下，哮喘藥物的開發(fā)和應(yīng)用也要更具針對性，比如讓藥物顆有效進(jìn)入所有大小氣道，尤其是進(jìn)入小氣道，從而更全面地控制炎癥進(jìn)展。大量的人體沉積研究證明，通過口或鼻以不同呼吸模式吸入的大小和密度不同的單分散顆粒，可沉積于呼吸道的四個不同區(qū)域^[15]。其中，粒徑＞5μm的顆粒主要沉積在口咽中（胸外區(qū)域），1~5μm的顆粒主要沉積在大氣道和導(dǎo)氣道中（上支氣管區(qū)域），1~2μm的顆粒除了可以沉積在大氣道和導(dǎo)氣道，還可以沉積在小氣道和肺泡區(qū)，＜1μm的超細(xì)顆粒通常可以到達(dá)小氣道和肺泡（下支氣管和肺泡區(qū)），或者被呼出^[16-17]。

不同大小藥物顆粒在肺部的沉淀區(qū)域

一項(xiàng)針對12名哮喘患者的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)證明，與3μm和6μm的顆粒相比，總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑為1.5μm的超細(xì)顆粒的總肺沉積（TLD）最大，且總肺沉積量中的43.9%可到達(dá)外周小氣道^[18]，實(shí)現(xiàn)大小氣道共治。

顆粒大小與沉積分布

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組編制的2020版支氣管哮喘防治指南也認(rèn)可超細(xì)顆粒氣霧劑的肺沉積率更高，明確指出干粉吸入裝置肺內(nèi)沉積率高于標(biāo)準(zhǔn)顆粒定量氣霧劑，軟霧氣霧劑和超細(xì)顆粒氣霧劑在細(xì)支氣管及肺泡內(nèi)沉積率高于干粉劑和標(biāo)準(zhǔn)顆粒定量氣霧劑。

充分臨床證據(jù)：超細(xì)顆粒顯著改善哮喘控制

超細(xì)顆?？梢杂行Э刂茪獾姥装Y，顯著改善哮喘控制，這一點(diǎn)也得到臨床證據(jù)的支持。比如凱西制藥2013年在中國獲批上市的哮喘藥物啟爾暢（丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑，BDP/F）便是一款超細(xì)顆粒吸入制劑。該藥物包含了有效抗炎的糖皮質(zhì)激素倍氯米松和快速起效的長效β2受體激動劑福莫特羅兩種成分，并且通過超細(xì)緩霧技術(shù)（Modulite^®）專利技術(shù)使得兩種有效成分的中位粒徑值（MMAD）分別降低至1.4μm和1.5μm，僅約為普通顆粒吸入劑藥物顆粒大小的一半^[19]。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單次給藥、平行分組研究納入了8例健康志愿者、8例持續(xù)哮喘患者和8例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，均接受4噴锝99標(biāo)記的超細(xì)顆粒BDP/F治療。結(jié)果顯示，超細(xì)顆粒BDP/F在哮喘患者的肺總沉積率為31%（對比標(biāo)示劑量，非遞送劑量），在肺內(nèi)均勻分布，2/3沉積在大氣道，1/3沉積在小氣道，實(shí)現(xiàn)全面抗炎^[20]。

體現(xiàn)在療效上，與普通顆粒氟替卡松/沙美特羅（FP/S）相比，超細(xì)顆粒BDP/F更顯著改善用力肺活量（FVC）。比如在一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)雙盲、雙臂平行分組、III期對照研究中，228例中重度哮喘患者隨機(jī)接受超細(xì)顆粒BDP/F 100/6μg或FP/S 125/25μg，每天2次，每次2吸，共12周治療。結(jié)果顯示，兩組患者主要終點(diǎn)晨間峰值呼氣流量（PEF）均顯著增加，日間和夜間癥狀評分以及哮喘急性加重頻率無顯著性差異。但是在FVC方面，BDP/F改善效果更優(yōu)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異^[21]。

在臨床結(jié)局上，超細(xì)顆粒BDP/F相比普通顆粒布地奈德/福莫特羅（BUD/F）和氟替卡松/沙美特羅（FP/S）可顯著提高哮喘完全控制率，降低了急救藥物和激素使用量。

比如在一項(xiàng)為期12個月的前瞻性PRISMA研究中，共納入1017例未控制或部分控制的哮喘患者，其中569例接受ICS/LABA復(fù)方定量吸入劑治療。結(jié)果顯示，與接受普通顆粒BUD/F相比，接受超細(xì)顆粒BDP/F治療的哮喘完全控制的患者比例顯著更高（P=0.032）^[22]。

在一項(xiàng)代號為Müller的真實(shí)世界跨地域研究中，111例中重度持續(xù)哮喘患者接受ICS/LABA維持治療。結(jié)果顯示，與普通顆粒ICS/LABA（BUD/F和FP/S）相比，超細(xì)顆粒BDP/F顯著提高哮喘控制率（57% vs 36%）。此外，超細(xì)顆粒BDP/F組患者日間癥狀和急救藥物使用顯著減少。并且BDP/F可在平均日治療激素量更低的情況下達(dá)到哮喘更好控制（BDP/F：BUD/F：FP/S= 321μg：715μg：720μg）^[23]。

另一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究也證明了這一點(diǎn)，與FP-SAL（丙酸氟替卡松沙美特羅）相比，使用超細(xì)顆粒BDP/F可顯著降低激素日治療劑量約130μg/天。此外，在哮喘整體控制，治療依從性和SABA用量上，超細(xì)顆粒BDP/F均顯示出顯著性差異^[24]。

丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑（BDP/F）的超細(xì)顆粒給藥是通過壓力定量吸入器（pMDI）實(shí)現(xiàn)的。一方面，采用了“超細(xì)緩霧”（Modulite^®）專利技術(shù)，添加共溶劑和非揮發(fā)成分有效調(diào)節(jié)BDP/F氣溶膠顆粒大小，制得的顆粒中位粒徑僅為1.4-1.5μm^[25]。同時改變氣霧劑的噴嘴口徑和形狀，使得氣霧持續(xù)時間比傳統(tǒng)氣霧劑延長3倍，出霧速度減緩，患者更容易做到按-吸協(xié)調(diào)^[26]。另一方面，該壓力定量吸入器可以不依賴吸氣流速，亦適用肺功能較差，無法有效吸入干粉劑的患者。

結(jié)語

哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）是最常見的兩種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，影響全球眾多人口。因?yàn)樾枰L期用藥，對患者的身心健康和生活質(zhì)量都造成較大影響。從工業(yè)界針對這兩種慢性呼吸疾病開發(fā)治療藥物的策略上看，一方面是藥物治療機(jī)制在不斷升級，除了從ICS單方到LAMA/LABA二聯(lián)療法、ICS/LAMA/LABA三聯(lián)療法持續(xù)推出對重度患者控制效果更佳的藥物組合之外，還在更多創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)（IL-5/IL-5R、IL-4/IL-4R）上取得突破；另一方面則是基于呼吸系統(tǒng)疾病的病理特征和治療場景，不斷優(yōu)化吸入藥物的遞送技術(shù)，從普通顆粒氣霧劑到干粉吸入劑、超細(xì)緩霧氣霧劑等持續(xù)升級，讓藥物更有效抵達(dá)大小氣道，更全面地控制氣道炎癥，實(shí)現(xiàn)大小氣道共治，逐步提高哮喘控制效果，改善遠(yuǎn)期臨床結(jié)果。

哮喘和COPD治療手段的升級是全球呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)軍企業(yè)共同推動的結(jié)果。中國目前批準(zhǔn)了多款哮喘/COPD治療藥物上市，包括三聯(lián)的布地格福吸入氣霧劑，氟替美維易納器也在近兩年獲批，保持了與國外先進(jìn)技術(shù)的同步。凱西制藥也于2020年10月在國內(nèi)提交了丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨氣霧劑的上市申請，采用了跟倍氯米松福莫特羅氣霧劑相同的吸入裝置和技術(shù)，可以讓ICS/LABA/LAMA/三種機(jī)制的藥物以超細(xì)顆粒的形式更有效抵達(dá)大小氣道，更深入地控制氣道炎癥，有利于改善患者遠(yuǎn)期結(jié)局[27]。這些創(chuàng)新三聯(lián)療法也將給中國哮喘/COPD患者提供更豐富的治療手段，助力“健康中國2030”目標(biāo)的達(dá)成。

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