從古至今，人們都在探索“長(zhǎng)生不老”和“凍齡”之法。隨著年齡的增長(zhǎng)，除了外表的衰老，人們有可能患上相關(guān)疾病，比如阿爾茨海默病、2型糖尿病或某些癌癥。而近年來(lái)，靶向衰老細(xì)胞的療法已成為科學(xué)家們關(guān)注的抗衰老方向。

最近，西班牙和英國(guó)研究人員合作設(shè)計(jì)了一種“智能炸彈”抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過(guò)從人體組織中清除衰老細(xì)胞，達(dá)到減緩衰老的目的。具體來(lái)說(shuō)，這款藥物能夠識(shí)別一種只在衰老細(xì)胞表面表達(dá)的特定蛋白，然后與其結(jié)合，再自動(dòng)釋放一種毒性藥物殺死這些細(xì)胞，同時(shí)不影響健康細(xì)胞，因此可以最大限度地減少任何潛在的副作用。

這篇論文發(fā)表在《自然》旗下的同行評(píng)議期刊Scientific Reports上。

所有生物機(jī)體都有一種被稱為“細(xì)胞衰老（cellular senescence）”的機(jī)制，能夠阻止受損細(xì)胞的分裂，并將其清除以阻止增殖。例如，這種機(jī)制有助于減緩癌癥的進(jìn)展，也有助于建立胚胎發(fā)育階段的組織模型。

然而，“細(xì)胞衰老”機(jī)制也是一把“雙刃劍”。當(dāng)機(jī)體步入老年時(shí)，它反而可能促使與年齡有關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展。一種推測(cè)是，隨年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)不再能夠有效地清除這些衰老細(xì)胞，導(dǎo)致它們逐漸在組織中積累，從而損害組織功能。

之前的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，清除衰老細(xì)胞能夠成功延緩疾病的進(jìn)展，和與年齡相關(guān)的衰退。于是在2015年，科學(xué)家就設(shè)計(jì)了第一代抗衰老藥物（senolytics），多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，其可以抑制細(xì)胞衰老并清除老化細(xì)胞。

但問(wèn)題是，這款藥物組合缺乏特異性且有較強(qiáng)副作用，阻礙了其在人體中的應(yīng)用。

為了避免“誤傷”，研究人員觀察并鑒定了只在衰老細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白，找到了一種特殊的細(xì)胞膜標(biāo)記物B2M。然后，他們結(jié)合ADC的特性，設(shè)計(jì)了一款具有高度特異性和良好安全性的第二代抗衰老藥物，能像“智能炸彈”一樣精確地靶向“干掉”衰老細(xì)胞，且不影響健康細(xì)胞。

▲隨著年齡增長(zhǎng)，小鼠大腦和皮膚中B2M蛋白水平逐漸升高（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員給能夠識(shí)別衰老細(xì)胞的單克隆抗體裝上了有殺傷作用的DNA損傷劑duocarmycin，使抗體靶向結(jié)合B2M蛋白后，自動(dòng)釋放毒性有效載荷（payload）。

科學(xué)家們希望，人們一旦出現(xiàn)阿爾茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、關(guān)節(jié)炎、白內(nèi)障或一些癌癥等衰老相關(guān)疾病的早期癥狀，就能使用這種靶向B2M的ADC療法進(jìn)行治療，以延緩衰老及其負(fù)面效應(yīng)。

▲靶向B2M的ADC藥物能有效靶向殺滅衰老細(xì)胞（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員表示，他們的目標(biāo)是在未來(lái)能在人類身上成功應(yīng)用這種新型抗體藥物，并進(jìn)一步研究更有針對(duì)性的抗衰老療法。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，科學(xué)家認(rèn)為它還可以用來(lái)實(shí)現(xiàn)更健康的老齡化。

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Poblocka, M., et, al. (2021). Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker. Scientific Reports, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41598-021-99852-2

[2] Scientists design antibodies that destroy old cells; claim to slow down ageing. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nanowerk.com/news2/biotech/newsid=58956.php

[3] Zhu, Y., et, al. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 14(4), 644–658. https://doi.org/10.1111/acel.12344