2021年12月初，國家醫(yī)療保障局公布了《2021年新醫(yī)保目錄名單》，在中國上市的4款PARP抑制劑全部納入了醫(yī)保，他們是：阿斯利康的奧拉帕利，百濟(jì)神州的帕米帕利，再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利，恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利。

4家高手，劍指婦科腫瘤：卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌；適應(yīng)癥也集中于鉑敏感復(fù)發(fā)人群：一線維持、復(fù)發(fā)維持、后線治療。自此，PARP抑制劑作為婦瘤的“診療大后方”，被國家醫(yī)保完整覆蓋。歷經(jīng)多年，PARP抑制劑終于進(jìn)入國家應(yīng)用的大兵團(tuán)時代。

先說結(jié)論：藥物獲批不只是一家的事，從業(yè)者多年的經(jīng)歷分享幾句心里話：選擇伴隨診斷，最終“雙贏”還是“雙輸”，取決于幾個核心問題。時間有限的讀者，可以直接閱讀第5部分。

起初，要有PARP抑制劑

回望彼時的春天：2005年，當(dāng)“鉑類敏感”還是合成致死治療的唯一分型時，兩篇文章在《科學(xué)》橫空出世^{[1 2]}，證實(shí)了BRCA1/2突變與PARP抑制劑的“合成致死”模式。就在同一年，AZ的一顆化合物AZD2281，已開始悄悄地為I期臨床招募BRCA突變的患者。

不知這個名為Olaparib的藥物，當(dāng)初承載了多少期許；也不知它是否有信心，在未來20年，寫遍人類的臨床共識。

正如所有的少年英雄一樣，當(dāng)Olaparib初露鋒芒拉滿了全球市場期待之時，第一個滑鐵盧也在2011年如期而至：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的II期臨床結(jié)果，在鉑敏感卵巢癌患者中，奧拉帕利未能延長總生存期^[3]。這突然的剎車也踩滅了市場上大部分熱情。

荒謬與真理，往往是硬幣的兩面。就在2014年，點(diǎn)石成金的戲份真的上演了：重新分析這批II期研究中BRCA突變患者的藥效，這一發(fā)表在《柳葉刀》^[4]的回顧性研究表明 – Olaparib讓BRCA突變患者PFS延長了6.9個月，近乎是鉑敏感患者的兩倍！

這一戲劇性的逆轉(zhuǎn)，使Olaparib重整旗鼓，啟動了III期試驗(yàn)：維持治療將攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者PFS延長了13.6個月（5.5個月 vs 19.1個月），死亡風(fēng)險降低70%^[5]，守得云開見天明！也就是這個研究，讓奧拉帕利在2014年作為First-in-class，被EMA和FDA批準(zhǔn)上市。此后的扶搖直上，我們都清楚了。

起風(fēng)了，合成致死

風(fēng)華正茂的PARP抑制劑，以它的高效、高選擇、高延展性，為全世界構(gòu)造了新的共識。同時，它又借著合成致死的東風(fēng)，打出一套同源重組修復(fù)（HRR）的“組合拳”：

BRCA：FDA在2018~19年分別批準(zhǔn)Olaparib用于BRCA突變的乳腺癌、胰腺癌復(fù)發(fā)患者的維持治療；

HRR：前列腺癌市場的開拓，也將HRR相關(guān)的基因（主流已擴(kuò)展到了17~25個）帶入了主戰(zhàn)場 – FDA在2019年授予了Niraparib突破性療法，治療BRCA陽性的mCRPC患者^[10]；2020年批準(zhǔn)了Olaparib治療HRR陽性的mCRPC患者^[9]。

HRD：2019年批準(zhǔn)Niraparib后線治療HRD陽性的婦瘤患者；2020年，批準(zhǔn)Olaparib聯(lián)合貝伐用于一線HRD陽性晚期婦瘤患者的維持治療。

同源重組修復(fù)缺失（HRD）是一種基因組不穩(wěn)定狀態(tài)，它的評價完全構(gòu)筑于算法，一般由基因組的三個“瘢痕”：雜合缺失（LOH）、端粒等位不平衡（TAI）以及長片段移位（LST）計(jì)算而得。

合成致死機(jī)制不像EGFR/PI3K/AKT，持續(xù)亢奮，制造混亂，讓靶向藥追著屁股打；它更像是先秦游俠，安靜隱忍，保持威懾，待明主（PARP抑制劑）一到，便暴起一躍，拔劍封喉。它是藥物敏感型marker，它為用藥而生，給廣大婦瘤患者帶來了福音。

HRD的獲批也坐實(shí)了一件事：基于算法的生物標(biāo)志物（biomarker）診斷在主流市場大放異彩的時代開啟了。

來不及解釋了，快上車！

每個靶向適應(yīng)癥，都要有它專屬的“伴隨診斷”（Companion Diagnostics, CDx）方法，與藥物共同開發(fā)、共同獲批。CDx的檢測結(jié)果與藥效數(shù)據(jù)具備嚴(yán)格的相關(guān)性，還是用Olaparib舉例：它的伴隨診斷試劑，BRACAnalysis CDx，就是嵌套在SOLO1研究的體系中，共用藥效數(shù)據(jù)，對入組患者進(jìn)行BRCA檢測，確保診斷證據(jù)的有效性^[11]。所謂你我同體，榮損共赴，即是“伴隨”二字的本質(zhì)。

批準(zhǔn)過程如此嚴(yán)格，那規(guī)范使用就自不用說了：但凡臨床上準(zhǔn)備用Olaparib治療BRCA突變的卵巢癌患者，就要使用BRACAnalysis CDx檢測BRCA突變狀態(tài)。你說不想用伴隨診斷，用別的檢測方法行不行？可能A更便宜，B更快，C 采用了新技術(shù)。只能說，它們沒有獲批伴隨診斷，對于對藥效的指導(dǎo)未經(jīng)驗(yàn)證，也不合規(guī)?；颊咝睦镉袟U秤，孰輕孰重，掂量的清。

回顧NMPA獲批的靶向藥物，每個biomarker相關(guān)的適應(yīng)癥，都有專屬的CDx試劑獲批（或批準(zhǔn)中）。對于PARP抑制劑，目前全球范圍內(nèi)獲批的CDx產(chǎn)品集中于“三駕馬車”，分別是：美國的Foundation Medicine，美國的Myriad Genetic Laboratories和中國的艾德生物。

信息來源于FDA官網(wǎng)，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)

去中心化精準(zhǔn)檢測，中國走在了世界前沿

相比于兩匹“大洋馬”，來自中國本土的這匹“黑馬”，其實(shí)早已深耕腫瘤商業(yè)精準(zhǔn)醫(yī)療多年，培育了自己的一片沃土。

2019年2月，全球首個基于試劑盒形態(tài)的BRCA檢測試劑盒獲得NMPA批準(zhǔn)上市——艾德生物人類BRCA1/2基因突變檢測試劑盒（NGS）。該試劑盒距離奧拉帕利首次獲得NMPA批準(zhǔn)時隔僅半年，至今也是奧拉帕利在中國唯一的伴隨診斷。

除了BRCA獲批試劑盒，艾德的HRD檢測CDx試劑盒的開發(fā)在業(yè)界也可圈可點(diǎn)?；谧灾鏖_發(fā)的ADx-GSS核心算法，在AZ與MSD聯(lián)合開展的針對HRD性能頭對頭研究中，艾德HRD試劑盒與myChoice CDx（現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)）一致率優(yōu)異，全面高于FoundationOne^®CDx^[12]。更重要的是，由于對核心算法持有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，與現(xiàn)行任何HRD算法均不沖突，大大推進(jìn)了艾德HRD試劑盒的全球注冊進(jìn)程，也獲得各家跨國藥企的高度關(guān)注。

表：以Myriad myChoice CDx作為對比參照，艾德HRD Panel無論是陽性符合率還是總體符合率均高于FoundationOne®CDx[12]。

如今，我國診療共識飛速成長、監(jiān)管水平齊頭并進(jìn)，自建分子檢測平臺已是最受中心型醫(yī)院青睞的增長抓手。放眼全國，一座座“分子診斷中心”拔地而起，而脫離了中心實(shí)驗(yàn)室的伴隨診斷試劑盒，定會成為這一波“院內(nèi)診斷常態(tài)化”下的穩(wěn)定需求。

中國人歷來崇尚君子務(wù)實(shí)，各行各業(yè)都有本土的“龍頭企業(yè)”，其特有的“務(wù)實(shí)+低調(diào)”讓它們很少主動展示自身的成就，卻同時在各自廣闊的天地，大有作為。創(chuàng)建于福建廈門的艾德生物，便屬于這樣一類企業(yè)：

• 23款NMPA批準(zhǔn)的III類醫(yī)療器械診斷產(chǎn)品；
• 中國首張多瘤種NGS panel注冊證（肺癌+腸癌10基因檢測）；
• 中國首張BRCA基因NGS panel注冊證；
• 肺癌11基因PCR panel作為多款藥物的CDx，納入日本、韓國醫(yī)保；
• 在中國腫瘤院內(nèi)基因檢測占據(jù)遙遙領(lǐng)先的市場地位；
• 覆蓋全球的伴隨診斷產(chǎn)品注冊和商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)。

40年來中國的產(chǎn)業(yè)，經(jīng)歷過多少混亂與噴薄、痛苦與求索。時間告訴我們兩件事：做企業(yè)，必須做有益于人民根本利益的事；“走出去”的每一步，都要扎實(shí)。

埋頭苦干，不如攜手相伴

做藥不易，懂的都懂。經(jīng)歷了兩年的狂歡，隨著《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》作為代表的方針政策連續(xù)出臺，可以預(yù)見未來兩年會是怎樣的大浪淘沙。資本游戲的喧囂漸漸退潮，回歸藥能治病的本質(zhì)才是企業(yè)存活、基業(yè)長青的硬道理。

在中國的醫(yī)療業(yè)態(tài)下，回顧每一款偉大的藥物，基本上都是“三好學(xué)生”：藥效好，合規(guī)好，渠道好。

藥效好不用說了，做不到Me-better，連公司可能都懸了。

合規(guī)好，是需要對于政策原則、體系規(guī)范的持續(xù)投入。就CDx開發(fā)來說，一個合作者是否靠譜，要仔仔細(xì)細(xì)看它的多方面素質(zhì)：質(zhì)量體系、產(chǎn)品研發(fā)能力、報(bào)證經(jīng)驗(yàn)、與監(jiān)管部門的溝通效率，更重要的是人員的認(rèn)知水平。多少舉世矚目的明星藥物，診斷沒選好，拿不到first-in-class;多少有潛力的藥物，做著做著，合作的診斷公司沒了…人人眼里有筆賬，發(fā)生過的事情不會被淡忘。選擇CDx合作者，體現(xiàn)了藥企的水平和格局：能選對的，不選便宜的，放棄幻想，實(shí)事求是。

做到了前兩步，商業(yè)能力便是藥品的核心競爭力。在藥物+診斷同步上市的背景下，醫(yī)保要求適應(yīng)癥用藥，檢測要求進(jìn)入院內(nèi)系統(tǒng)，藥品和CDx誰的渠道拉胯都會成為大問題。避免合作一時爽，推廣火葬場。

做藥不易，有人埋頭苦干，有人拼命硬干；有人已經(jīng)在正確的道路上，與合作者一同做著“馬殺雞”，攜手相伴，共赴新篇。

結(jié)尾

23年前，首款靶向藥赫賽汀上市，人們意識到腫瘤的治療可以更精準(zhǔn)；后來的格列衛(wèi)、易瑞沙，讓人類開始相信腫瘤可以治愈。而PARP抑制劑的成長如一夜春風(fēng)，吹暖了biomarker診療的共識，也吹開了實(shí)體腫瘤之間的共通機(jī)制。隨著CDx的廣泛應(yīng)用，大開大合間，原本隱秘的角落已經(jīng)愈發(fā)清晰。Biomarker驅(qū)動的合成致死，介入治療也只是剛剛開始，我們期待接下來的傳奇。

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