對癌癥患者來說，癌細(xì)胞擴(kuò)散無疑是一場噩夢。相比于原發(fā)部位的腫瘤，轉(zhuǎn)移癌更難治愈，致死率也更高。在此過程中，有一個令人費(fèi)解的現(xiàn)象：癌細(xì)胞在離開原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移到其他區(qū)域之后，可以“沉睡”數(shù)年直至再次蘇醒，形成轉(zhuǎn)移癌。為什么這些細(xì)胞可以休眠如此之久，是什么控制了它們的休眠與復(fù)蘇？

受限于觀測活體內(nèi)癌細(xì)胞的技術(shù)能力，這一問題長久以來都沒有得到解答?，F(xiàn)在，一項(xiàng)發(fā)表于《自然·癌癥》的新研究取得了重要突破：來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞周圍，一種膠原蛋白的含量控制了癌細(xì)胞的狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)突破的技術(shù)基礎(chǔ)，是新一代的雙光子活體顯微成像技術(shù)。這種高分辨率的成像技術(shù)使得研究者能夠?qū)崟r觀察在活體動物體內(nèi)，休眠細(xì)胞在其微環(huán)境中發(fā)生了什么。

在這項(xiàng)技術(shù)的協(xié)助之下，研究團(tuán)隊(duì)向小鼠分別注射了人類的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和乳腺癌細(xì)胞系，來追蹤小鼠體內(nèi)癌細(xì)胞的變化。他們發(fā)現(xiàn)，離開原位的癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)后，會向周圍環(huán)境分泌III型膠原蛋白。

此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種胞外基質(zhì)蛋白限制了乳腺腫瘤形成轉(zhuǎn)移癌的能力，但它與癌細(xì)胞休眠之間的關(guān)聯(lián)尚未得到研究。而西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的新研究發(fā)現(xiàn)，休眠階段，III型膠原蛋白在癌細(xì)胞微環(huán)境中含量較高；當(dāng)其含量下降，癌細(xì)胞也被激活，進(jìn)一步導(dǎo)致轉(zhuǎn)移癌。

▲活躍與休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞微環(huán)境中，III型膠原蛋白的含量對比（圖片來源：參考資料[1]）

III型膠原蛋白與癌癥進(jìn)程的同步變化，似乎表明兩者存在某些關(guān)聯(lián)。如果真的是這種蛋白控制了轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的休眠與激活，那么人為增加癌細(xì)胞周圍的III型膠原蛋白含量，癌細(xì)胞應(yīng)該可以被維持在休眠狀態(tài)。

隨后，這一猜想在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了初步驗(yàn)證：當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)增加微環(huán)境中的III型膠原蛋白含量時，小鼠的癌癥進(jìn)程被阻斷，而散布于各部位的癌細(xì)胞也被迫進(jìn)入休眠狀態(tài)。

在人類患者中，兩者的關(guān)系也得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床病例分析發(fā)現(xiàn)，相比于癌細(xì)胞已轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的患者，淋巴結(jié)陰性患者的III型膠原蛋白含量更高，因此這種蛋白的大量出現(xiàn)可能抑制了轉(zhuǎn)移癌的出現(xiàn)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還揭示了III型膠原蛋白影響癌細(xì)胞狀態(tài)的信號通路。當(dāng)III型膠原蛋白與盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）結(jié)合，會激活名為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）的蛋白。而STAT1的激活又會引發(fā)癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)，并且導(dǎo)致編碼III型膠原蛋白的基因（COL3A1）表達(dá)量增加。至此，一條COL3A1–DDR1–STAT1反饋信號通路鞏固了癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)。

▲COL3A1–DDR1–STAT1信號通路（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)這項(xiàng)研究，增加腫瘤微環(huán)境中的III型膠原蛋白含量，可以通過激發(fā)癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)來阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Julie S. Di Martino et al., A tumor-derived type III collagen-rich ECM niche regulates tumor cell dormancy. Nature (2021) https://doi.org/10.1038/s43018-021-00291-9

[2] Researchers discover how cells from tumors remain dormant for years before metastasis occurs. Retrieved Dec. 13 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/937265