----基于合理合規(guī)的工藝驗證實施的討論

在某個燈紅酒綠的夜晚，筆者的手機(jī)滴滴響了，掏出來一看，原來是某專業(yè)群內(nèi)，一群友發(fā)問：“口服溶液劑同一配液罐里的藥液能否用兩臺灌裝機(jī)同時灌裝，兩個灌裝量不一樣的規(guī)格！工藝驗證可以這么做嗎？”

某“哥”專家曰不可，同為“哥”的吾曰可，于是一場大戰(zhàn)開始，直至最終，哥不勝酒力不耐曰:“睡你覺去，明日發(fā)文挑你?！蹦掣绶接X明日四點(diǎn)要趕飛機(jī)，遂罷手言和，各找各床......

孰料翌日晨起，才發(fā)現(xiàn)昨夜夜半，竟有另一群友幽幽補(bǔ)刀：“某創(chuàng)新藥固體口服制劑制成通用混料后，分裝不同規(guī)格膠囊做的工藝驗證注冊申報，CDE留作業(yè)讓不同規(guī)格單獨(dú)混料分裝膠囊，CFDI現(xiàn)場檢查過程中完成此項作業(yè)后獲得注冊批件?！眲?chuàng)新藥一批的成本可能就是百萬級別的成本。

此君專門@我哥兩，其語之寂寥，其情之幽怨，讓本想偷懶的筆者覺得不寫點(diǎn)什么都對不起人家。那就開整吧。摩拳擦掌深思熟慮之后，基于挑戰(zhàn)CDE的風(fēng)險，筆者尋思（不能尋死）得先占據(jù)制高點(diǎn)。于是先拋出兩大背景：

一、工藝持續(xù)性確認(rèn)理念的今天和連續(xù)制造的未來，已經(jīng)注定，刻板的工藝驗證100%復(fù)制工藝規(guī)程的不適用。從工藝認(rèn)知角度出發(fā)，以前也未必可取。

二、注冊成本特別是創(chuàng)新成本，特別是注冊批還不能像現(xiàn)場核查批可以售賣的今天，應(yīng)該考慮在多種手段，例如上市后工藝監(jiān)測計劃合理的前提下，允許適當(dāng)?shù)尿炞C數(shù)據(jù)證明前提下，減少不必要的驗證批次，節(jié)約白白浪費(fèi)的注冊批成本。

上面這兩段，很有點(diǎn)彎繞不可理解，不要緊，筆者繼續(xù)繞一會。藥品的兩大特性我們先來說道一下：安全性和有效性。這兩個特性其實決定了：

1、基于合理經(jīng)驗累積最終得到公認(rèn)于是出具相應(yīng)法規(guī)的合理性；

2、以及在法規(guī)未出前的灰色地帶，企業(yè)如何進(jìn)行風(fēng)評得出合理做法，進(jìn)而經(jīng)驗累積，未來成為法規(guī)的可能。

請注意，筆者多年前曾經(jīng)寫過一篇《只知合規(guī)，竟不知有合理》，可以參照閱之。

安全性主要是工藝本身雜質(zhì)和外來污染兩點(diǎn)以及本身的不良反應(yīng)決定，和本文主旨關(guān)系不大，先略過。

我們主談有效性。這里面的一個點(diǎn)，用藥劑量和本文主題是有關(guān)的。有效性大部分由研發(fā)階段決定，落在生產(chǎn)階段，特別是通過工藝驗證來證明其可靠性從而實現(xiàn)部分對有效性的保障，例如劑量準(zhǔn)確和均一性。先mark一下，我們接下來談具體。

先說一個誤區(qū)，工藝驗證似乎就應(yīng)該按照工藝規(guī)程完整的做三批，于是表象有二：

1、還是某哥爭論中說的：“你的注冊資料里，都是寫的投了多少，出來多少。難道你寫，我投了多少，還有一半給了別人？”

2、某CRO曾經(jīng)問筆者，注冊批工藝驗證時是否可以前面總混后，后面分裝時，分成不同包裝規(guī)格或者劑量規(guī)格。

所以前面幽幽哥的實例告訴大家，CDE或者說CDE部分審評員的意見是不贊同的。這很要命。CDE發(fā)布意見也罷，或者官方網(wǎng)站回復(fù)也罷，這兩個方式都缺乏了足夠的互動，

所以導(dǎo)致這個問題，CDE有自己的顧慮無可厚非，但是民間會憋屈無比。在此不禁回想起，早些年，就官方其實就意識到并呼吁監(jiān)管之外，希冀民間第三方聲音的雄起。

那么跑題一下，是否以后這類公認(rèn)的痛點(diǎn)問題，我們借助民間交流的平臺，官方例如CDE能夠放下架子拿出一些精力（廢棄現(xiàn)在的官方網(wǎng)站回復(fù)吧），雙方都可以用網(wǎng)絡(luò)ID的方式避免一些尷尬，進(jìn)行思辨。這如果能夠?qū)崿F(xiàn)，對行業(yè)來說，則是無比的一件幸事。對于官方來說，也是好事，例如，某些菜鳥審評員和檢查員也能飛速進(jìn)步啊。

回到主題來說，筆者為什么贊同，理由如下：

“

工藝是由工序組成的，既單獨(dú)存在又和諧統(tǒng)一，在工藝驗證階段，既要充分考慮工序的單一合理性如何被證明，也要考慮整體工藝最終組合表達(dá)的質(zhì)量屬性可靠。

所以工藝驗證一定要完全按照注冊工藝全盤進(jìn)行，缺乏必要的靈活性，是不可取的。甚至在今時今日，工藝全生命周期管理理念大力推廣的今天，起始階段的工藝驗證一定要做三批也不應(yīng)該成為天條。

”

如下，我援引某“哥”一個CDE問答的舉例，以子之矛攻子之盾：

問：

依據(jù)2010版GMP附錄1第60條第三款：“凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批”；

國家局組織編寫的《2010版GMP疑難問題解答》第502問的解答“根據(jù)第60條無菌藥品批次劃分的原則，最終滅菌小容量注射劑，同一配液罐最終一次配制的藥液，采用兩條聯(lián)動線生產(chǎn)的產(chǎn)品如用同一滅菌柜一次滅菌，產(chǎn)品視為一批產(chǎn)品，如用同一滅菌柜分次滅菌，通常采用亞批號對每一次滅菌柜分別進(jìn)行無菌檢查”。

請問：凍干粉針劑產(chǎn)品，能否將“同一稀配制罐中的藥液，由兩條洗烘灌聯(lián)動線灌裝，裝入一臺凍干機(jī)凍干，并將其編制成一個產(chǎn)品批號？”

答：

“凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。兩條灌裝線可能發(fā)生的高風(fēng)險不均勻事件使無菌保證水平不一致。

否則，不能由兩條洗烘灌聯(lián)動線灌裝，裝入一臺凍干機(jī)凍干，并將其編制成一個產(chǎn)品批號?！?

筆者點(diǎn)評：

CDE的回復(fù)展現(xiàn)出了一種明顯的傾向，以及對企業(yè)的不信任感。“兩條灌裝線可能發(fā)生的高風(fēng)險不均勻事件使無菌保證水平不一致?！?

這句話看似有理，但實則不符合實情，國內(nèi)現(xiàn)在的灌裝機(jī)基本裝量控制都已經(jīng)達(dá)到了足夠的水平，更遑論企業(yè)的管理水平；

另外從逆向思維角度來說，兩條灌裝線如何能夠有差異導(dǎo)致高風(fēng)險不均勻的話，那么必然其中一條發(fā)生批間均一性問題的概率也會很高，那完全就是另一個問題了。所以這句回復(fù)不妥。

但另一方面，后續(xù)的一句“企業(yè)應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的措施確保一旦發(fā)生不均勻事件如何進(jìn)行有效處理的操作規(guī)程”，展示了CDE的理性和寬容，但根源上還是不了解企業(yè)目前的實情。現(xiàn)在哪家企業(yè)要是做不到這點(diǎn)，早就被地方局干掉了哎。

固然，CDE的一些專家，在某些角度的考慮不無道理，例如，批量下，由于分別分裝了，導(dǎo)致各自分裝時長的縮短，所以一些風(fēng)險未能充分暴露或者工藝驗證不夠充分，例如：

口服液時長的縮短，導(dǎo)致溶液生物負(fù)載的挑戰(zhàn)以及溶液不均一的風(fēng)險，以及灌裝機(jī)是否長時挑戰(zhàn)下的性能不穩(wěn)定，但這些可以通過其他的驗證數(shù)據(jù)互為補(bǔ)充的。

固體方面，對于膠囊分裝或者片劑壓片來說，可能風(fēng)險在于時長導(dǎo)致的物料分層風(fēng)險，但這個從實際來說，兩個小時和八個小時的差異并沒有想象的那么大。

多劑量規(guī)格制劑方面，可能風(fēng)險會大一點(diǎn)，畢竟量大差異大，但是依然如前，制藥裝備的裝量穩(wěn)定性，可以通過其他驗證來補(bǔ)足，真的沒必要拿著昂貴的API去浪費(fèi)的。

退一步講，部分注冊批期間的工藝或者說單個工序的驗證不充分：

一者可以通過短時長的數(shù)據(jù)部分證明，以及中間產(chǎn)品儲存時限，分層穩(wěn)定性考察等予以佐證。

二者，這部分的裝量穩(wěn)定性和分層導(dǎo)致的不均勻考察完全可以通過上市后工藝持續(xù)監(jiān)測計劃來證明，沒有哪個企業(yè)會不愿意如此執(zhí)行的，這也是工藝持續(xù)確認(rèn)理念倡導(dǎo)的。

三者，上市后變更，批量變更必然常態(tài)化，這部分的研究自然需要隨著批量擴(kuò)大再充分研究的。

后語：

其實對于一些短缺藥品三年可能就生產(chǎn)兩批的，其實同理，其生產(chǎn)也罷，驗證也罷，都可以通過當(dāng)批的高頻監(jiān)測，去確保本批均一性，何必如此硬框約束？