文章來源：醫(yī)藥魔方Info

作者：拾貝

12月29日，CDE官網(wǎng)顯示，百濟(jì)神州BTK-PROTAC（BGB-16673薄膜包衣片）在國(guó)內(nèi)獲批臨床，是國(guó)內(nèi)第2款。

8月16日，百濟(jì)神州已在美國(guó)臨床網(wǎng)登記BGB-16673的美國(guó)I期研究，治療B細(xì)胞惡性腫瘤，計(jì)劃招募76例受試者。

BGB-16673的國(guó)際專利WO 2021018018 A1已公開。

臨床前模型顯示BGB-16673能克服C481S耐藥，具有高選擇性，高生物利用度和長(zhǎng)半衰期。

目前國(guó)內(nèi)外已有多家企業(yè)開發(fā)的BTK-PROTAC進(jìn)入臨床階段，國(guó)內(nèi)企業(yè)海思科自主開發(fā)的HSK29116散劑更是全球首個(gè)申報(bào)臨床的BTK PROTAC產(chǎn)品。百濟(jì)神州BGB-16673是國(guó)內(nèi)第2款獲批臨床的BTK PROTAC。

目前BTK小分子抑制劑已成功應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療，但現(xiàn)有上市BTK抑制劑主要是通過與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵產(chǎn)生酶抑制作用，副作用大，共價(jià)結(jié)合易產(chǎn)生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問題。而BTK-PROTAC可克服耐藥突變問題。若其成功上市，可為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益和更好的治療藥物。

PROTAC是近幾年醫(yī)藥研發(fā)的大熱門，該技術(shù)利用了細(xì)胞內(nèi)的“清潔工”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)的蛋白抑制劑，基于PROTAC的蛋白降解劑有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中，最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠靶向難以成藥的靶點(diǎn)或突變蛋白，以及傳統(tǒng)不可靶向的靶點(diǎn)比如轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白等。據(jù)估計(jì)，人類細(xì)胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。而PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它。

PROTAC作用方式示意圖（來源：Royal Society of Chemistry）

PROTAC已成為國(guó)內(nèi)外制藥企爭(zhēng)相布局的賽道，在研項(xiàng)目多達(dá)136個(gè)，涉及靶點(diǎn)包括：BTK、AR、ER、CDK、KRAS等等。

國(guó)內(nèi)企業(yè)海思科，開拓藥業(yè)、和徑醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華、五元生物、美志醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、恒瑞、石藥集團(tuán)、嘉興優(yōu)博、海創(chuàng)藥業(yè)、星亢原生物、上海睿因、分迪科技、領(lǐng)泰生物、多域生物、同源康、百濟(jì)神州等公司均已布局。