在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)國(guó)家老齡化研究的Mark Cookson及其同事們發(fā)現(xiàn)一種常見的與帕金森病相關(guān)的基因突變驅(qū)動(dòng)鐵在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中錯(cuò)誤定位。這一結(jié)果可能有助于解釋這種疾病中受影響的大腦區(qū)域中有毒鐵的積累，并為開發(fā)旨在校正這種鐵轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的療法提供基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PLoS Biology期刊上，論文標(biāo)題為“Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia”。

LRRK2基因突變約導(dǎo)致5%的家族性帕金森病病例和1%的非家族性帕金森病病例。LRRK2是一種通過(guò)添加磷酸基團(tuán)來(lái)調(diào)節(jié)其他蛋白的激酶，已知致病性突變會(huì)增加這種酶的激酶活性。LRRK2調(diào)節(jié)的靶標(biāo)之一是蛋白R(shí)ab8a，這種蛋白與Rab家族的許多其他蛋白一起幫助控制多種細(xì)胞囊泡（膜包圍的亞細(xì)胞區(qū)室）的移動(dòng)或者說(shuō)“轉(zhuǎn)運(yùn)”。Rab8a的作用之一是調(diào)節(jié)鐵通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體進(jìn)入細(xì)胞，并在轉(zhuǎn)鐵蛋白及其攜帶的鐵釋放后幫助將該受體循環(huán)回到膜上。

為了了解在帕金森病中發(fā)現(xiàn)的LRRK2突變可能如何影響這一過(guò)程，這些作者首先對(duì)含有LRRK2致病突變的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Rab8a運(yùn)動(dòng)進(jìn)行了可視化觀察。他們發(fā)現(xiàn)，這種突變的LRRK2負(fù)責(zé)將Rab8a從其在內(nèi)吞循環(huán)區(qū)室（endocytic recycling compartment）的正常位置重新定向，并將其封存在受損的溶酶體中。

發(fā)生G2019S突變的LRRK2誘導(dǎo)體內(nèi)炎性小膠質(zhì)細(xì)胞中的鐵積累。圖片來(lái)自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480。

Rab8a的這種錯(cuò)誤定位對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常LRRK2的細(xì)胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體分布于多種囊泡類型。然而，在含有帕金森病突變LRRK2的細(xì)胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及其鐵反而聚集在存在Rab8a和發(fā)生突變的LRRK2的受損的溶酶體中。在由攜帶致病性LRRK2突變的人類細(xì)胞衍生而來(lái)的活化小膠質(zhì)細(xì)胞中也觀察到了Rab8a和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的同樣錯(cuò)誤定位。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。最后，當(dāng)攜帶相同帕金森病突變的小鼠暴露于促炎性觸發(fā)因素中時(shí)，鐵在紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞中積累，其中紋狀體是控制運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域，是帕金森病中受影響最突出的大腦部分之一。

注：原文有刪減

參考資料：

Adamantios Mamais et al. Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia. PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480.