2021年6月，復興凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）正式上市，成為國內首個獲批上市的CAR-T細胞治療產品，定價120萬元/針，掀起了CAR-T治療新的熱潮；9月，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）正式獲批，定價129萬元/針。CAR-T療法高昂的價格讓人望而卻步，但這卻是全球范圍內的白菜價……

新技術很成功，新技術很昂貴

CAR-T細胞療法作為一種“活性藥物”清除腫瘤時，可以規(guī)避組織相容性復合體（MHC）的限制，利用患者自身的免疫細胞治療對其他療法產生抗性的惡性腫瘤。CAR本質是一種膜蛋白，是由不同蛋白功能結構域串聯(lián)形成的重組受體，具有靈活性和特異性識別抗原的特點。

自2012年首次將靶向CD19的CAR-T細胞注射到患者體內治療急性淋巴性白血病以來，人類便打開了新技術的大門，據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，該療法顯著延長了患者的生存期，為飽受癌癥折磨的患者提供了一種新的治療思路。

圖1 全球獲批CAR-T治療藥物及售價

“好貨從來不便宜”，運用自體細胞培養(yǎng)的CAR-T療法療效非凡，但“定制化”的加工過程使其異常昂貴，大多數(shù)的患者仍是“可遇不可求”。

據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心統(tǒng)計，全球上市的幾款CAR-T療法中，諾華的Kymriah售價達到了47.5萬美元（折合302.8萬元人民幣）；百時美施貴寶的Breyanzi，售價為42.82萬美元（折合272.8萬元人民幣）；藍鳥生物的Abecma，售價41.95萬美元（折合267.2萬美元）；而兩款看似“天價”的國產藥，價格僅為全球同類藥品的40%-50%！

除了高昂的個性化生產成本外，過分依賴專業(yè)設施和優(yōu)秀的臨床醫(yī)生，輸注后的長期重癥監(jiān)護及住院費用都拉高了臨床使用的“閾值”，普通人用不起的CAR-T，就連醫(yī)保也沒辦法。在2021年11月舉行的醫(yī)保談判中，阿基侖賽注射液進入了初審，但沒有實質性談判，也許就現(xiàn)階段而言，“以量換價”并不適合CAR-T療法……

后來居上的CAR-NK

作為一種獨特的抗腫瘤、抗感染效應細胞，自然殺傷細胞（NK）具有不受主要組織相容性復合體限制的廣譜細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，其在先天性和適應性免疫反應系統(tǒng)中扮演著重要角色。

CAR-NK是通過基因工程手段修飾使其表達CAR，將識別靶細胞（如病毒感染的細胞、癌細胞）表面抗原的抗體（或受體）與激活免疫細胞所需要的信號分子鏈接，可以突破一致性受體的限制而激活NK細胞，以此增強NK細胞對靶細胞的特異性殺傷。

相較于CAR-T，CAR-NK具有多重優(yōu)勢，首先是具有更多腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細胞脫粒、激活凋亡途徑和介導抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC）；其次是CAR-NK不分泌IL-1、IL-6等炎癥因子，不會誘發(fā)細胞因子風暴效應，對細菌、真菌及其他病原體也具有防御作用，有助于防治并發(fā)和繼發(fā)感染；CAR-NK還對適應性免疫具有調節(jié)作用，如通過高表達的CD16等膜受體和分泌細胞因子（如IL-15），調節(jié)B細胞、NKT和CD8+T的功能；此外，CAR-NK對實體瘤治療具有明顯優(yōu)勢，由于CAR-T進入實體瘤內部十分困難，加之實體瘤抗原異質性和局部腫瘤免疫抑制微環(huán)境等因素，CAR-T對實體瘤的治療尚未取得突破，而實體瘤對抗原依賴型CAR-NK較敏感，展現(xiàn)了作為一種具有廣泛臨床應用前景的現(xiàn)成產品的潛力。

在成本方面，由于NK細胞來源廣，并不需要依賴患者自身特異性免疫細胞，使規(guī)?；a成為可能！

CAR-NK能否彎道超車，讓腫瘤治療實現(xiàn)真正的白菜價？

根據(jù)CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，目前全球進入臨床試驗階段的CAR-NK療法共有9個，四個位于Ⅰ期臨床階段，五個位于Ⅱ期臨床階段，靶點以CD19為主，NALEG、IL15、ST13、PD-L1等靶點也有涉及。相較于CAR-T療法，目前的CAR-NK療法還是相對小眾。

圖2 CAR-NK療法全球研發(fā)進展

在CAR-NK療法嶄露頭角時，針對它的質疑也從未停歇。

質疑者認為，CAR-NK細胞療法雖然具有巨大潛力，但要擴大臨床應用，仍有一些根本性問題需要解決。首先是CAR是為T細胞量身定制的，因此NK細胞并不是CAR的最佳選擇，限制了NK的發(fā)揮；其次，外周血NK細胞的使用受到限制，因為原代NK細胞通常很難進行基因修飾，即便使用病毒載體，轉導效率也非常低，而且在過繼轉移設置下，同種異體NK細胞也只能存活幾周，限制了抗腫瘤效果。再者，NK細胞對凍融過程十分敏感，解凍后的NK細胞的存活率和細胞毒性顯著降低，即使經過體內注射，其擴增和持久性也表現(xiàn)較差，人類NK細胞的壽命有限，半衰期估計為14天，這可能會影響其臨床效果；最后，異體的NK細胞極有可能被T細胞污染，導致移植物抗宿主病或淋巴增殖障礙。

因此，對于CAR-NK細胞療法在臨床轉化中存在的安全性問題，仍需要大量的研究，進一步建立質量監(jiān)管規(guī)范，例如在CAR-NK細胞療法的臨床轉化中保障NK細胞來源的安全性，確保NK細胞的存活時間，設計適合NK細胞的CAR結構，提高NK細胞轉導率等，做到藥效和風險可控；還要提升研究人員的職業(yè)素養(yǎng)、加快CAR-NK細胞療法的監(jiān)管體系建設、提高對CAR-NK細胞療法的審查能力，確保CAR-NK療法真實有效，保護患者的健康權。

總的來看，CAR-NK作為新興療法，具有CAR-T沒有的優(yōu)勢，即不必依賴自體細胞生產和對實體瘤效果顯著，但在具體的技術環(huán)節(jié)和審查標準上，CAR-NK療法尚在摸索之中，相信在不久的將來，CAR-NK能再給我們帶來好消息！

本文數(shù)據(jù)來自于CPM新藥研發(fā)數(shù)據(jù)庫（cpm.pharmadl.com），匯率按2021年全年平均值計算。