嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）是一種極具潛力的抗癌療法，通過讓T細(xì)胞帶上可以識別癌細(xì)胞的標(biāo)志物，腫瘤就不再能夠逃避免疫系統(tǒng)的追蹤。這種療法已經(jīng)在一些類型的血癌中取得積極的結(jié)果。

但CAR-T療法同樣會有一定的局限性，CAR-T細(xì)胞有時(shí)可能會停止制造靶向癌細(xì)胞的標(biāo)志物，這會讓腫瘤重新逃避免疫系統(tǒng)的追捕。此外，它們也可能因?yàn)檫B番的戰(zhàn)斗而變得筋疲力盡，并且對實(shí)體瘤作用受限。

不過，《自然-化學(xué)生物學(xué)》的一項(xiàng)新研究再次給CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了升級，讓它們的戰(zhàn)斗力直線上升。他們的思路是不僅讓CAR-T細(xì)胞來攻擊腫瘤，而是給它們裝配一些武器來達(dá)到事半功倍的效果。

研究將這種新的藥物稱作SEAKER細(xì)胞（Synthetic Enzyme-Armed KillER），可以充當(dāng)一個(gè)微型藥房的角色，而要發(fā)揮殺傷腫瘤作用的是過去研究找到的一種名為AMS的分子，這是在研發(fā)抗生素時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種化合物，當(dāng)它僅在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生時(shí)，可以安全和有效地殺死癌細(xì)胞。

但以往的小鼠研究結(jié)果顯示，AMS的效果太過強(qiáng)大，直接注射到血液中時(shí)會產(chǎn)生較強(qiáng)的毒性。因此科學(xué)家必須設(shè)法讓這種分子只在腫瘤區(qū)域發(fā)揮作用，才可能將其變?yōu)榘踩尚械寞煼ā?

由于AMS無法直接進(jìn)入血液，研究者設(shè)法給其添加了一個(gè)可以掩蓋其活性的“尾巴”，這樣它們在血液中會處于失活的狀態(tài)，也就是前體藥物。而與此同時(shí)，這個(gè)尾巴能夠被設(shè)計(jì)好的一種酶進(jìn)行切割。

此時(shí)，CAR-T細(xì)胞就成了一個(gè)有效的助手。盡管讓CAR-T細(xì)胞直接生產(chǎn)藥物分子比較難，但是它仍然保留了生產(chǎn)蛋白質(zhì)的基本能力，因此研究者能夠通過基因工程讓它合成我們所需要的酶。而在這項(xiàng)研究中，基因工程讓CAR-T合成的酶便能讓失活的AMS轉(zhuǎn)變成活性分子。

CAR-T攜帶著特定的標(biāo)志物會一路奔向腫瘤，因此這部分酶也會在腫瘤區(qū)域發(fā)揮功能，讓AMS在腫瘤中特異性地發(fā)揮作用。在體外測試中，SEAKER細(xì)胞和前體藥物共同結(jié)合時(shí)，可以將腫瘤細(xì)胞殺死。

▲SEAKER細(xì)胞聯(lián)合前體藥物可以有效地清除腫瘤（圖片來源：參考資料[2]）

而在腫瘤小鼠模型中，研究者首先給小鼠體內(nèi)引入了SEAKER細(xì)胞，然后在兩天后注射了AMS的前體藥物。大約在兩周后，小鼠體內(nèi)的腫瘤體積與對照組相比明顯縮小，并且這種SEAKER-AMS的組合產(chǎn)生的效果比單獨(dú)使用CAR-T細(xì)胞要更強(qiáng)。

當(dāng)CAR-T已經(jīng)被耗竭后，這種藥物供給過程仍然能夠持續(xù)存在，并且不會被癌細(xì)胞所抑制。研究團(tuán)隊(duì)指出，這種SEAKER細(xì)胞能夠與多種前體藥物搭配，完成酶切割激活過程，可以成為一個(gè)工程化的平臺使用。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Scientists retool CAR T cells to serve as 'micropharmacies' for cancer drugs. Retrieved Dec 31th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-retool-car-cells-micropharmacies.html

[2] T.J. Gardner et al, Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ, Nature Chemical Biology (2021). DOI: 10.1038/s41589-021-00932-1