近日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)FT536的IND申請(qǐng)。FT536是一款經(jīng)過多重工程修飾、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。

FT536表達(dá)一種特異性靶向I類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR。MICA和MICB屬于應(yīng)激蛋白，在許多實(shí)體瘤上高水平表達(dá)。而細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，如NK細(xì)胞和CD8陽性T細(xì)胞，能識(shí)別并結(jié)合MICA/B的α1和α2結(jié)構(gòu)域，激活強(qiáng)效的細(xì)胞毒性反應(yīng)。然而，癌細(xì)胞經(jīng)常通過MICA/B的α1和α2結(jié)構(gòu)域的蛋白水解脫落（proteolytic shedding）來逃逸免疫細(xì)胞識(shí)別。此前研究發(fā)現(xiàn)，靶向MICA/B的α3結(jié)構(gòu)域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復(fù)NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力。

▲FT536的組成結(jié)構(gòu)（圖片來源：Fate公司官網(wǎng)）

FT536還表達(dá)了一種新型高親和力，不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，可增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。它還敲除了CD38的蛋白表達(dá)，從而在高氧化應(yīng)激環(huán)境（如抑制性腫瘤微環(huán)境）中促進(jìn)NK細(xì)胞持久性和功能。此外，它表達(dá)的IL-15受體融合蛋白（IL15RF）能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的作用。

FT536的多中心1期臨床試驗(yàn)旨在確定FT536的最大耐受劑量，并評(píng)估其作為單藥療法、以及分別與五種單克隆抗體聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體瘤的安全性和臨床活性。符合條件的腫瘤類型包括晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

“我們對(duì)為實(shí)體瘤患者帶來一款潛在‘first-in-class’的NK細(xì)胞候選療法方面的進(jìn)展感到非常滿意。MICA和MICB正在成為廣泛的實(shí)體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標(biāo)，F(xiàn)T536代表了一種靶向這些應(yīng)激誘導(dǎo)配體的新型治療策略?！盕ate總裁兼首席執(zhí)行官Scott Wolchko先生表示，“MICA/B的α1和α2結(jié)構(gòu)域的蛋白水解脫落被認(rèn)為是常見的腫瘤逃逸機(jī)制，而我們的新型CAR設(shè)計(jì)獨(dú)特地靶向MICA/B的α3結(jié)構(gòu)域，已經(jīng)顯示出克服蛋白水解脫落、并恢復(fù)NK和T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫的潛力?！?