蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊是很多退行性疾病的罪魁禍?zhǔn)?，例如眾所周知的阿爾茨海默病、帕金森病。通過幫助蛋白質(zhì)正確折疊來恢復(fù)其正常功能，也就成為了治療這類疾病的一種重要思路。近日，在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，美國洛克菲勒大學(xué)陳玨教授及其同事發(fā)表了一篇研究論文，為這類藥物的未來開發(fā)提供洞見。

這項(xiàng)研究針對的是治療囊性纖維化（cystic fibrosis）的藥物。這是一種與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊有關(guān)的遺傳疾病，在中國人群中不多見，但高發(fā)于歐美人群。

科學(xué)家們在30多年前找到了囊性纖維化的發(fā)病原因，發(fā)現(xiàn)這與一個(gè)叫CFTR的基因發(fā)生突變有關(guān)。該基因編碼的CFTR蛋白是種離子通道，正常情況下在肺和消化道內(nèi)壁的細(xì)胞表面，保證鹽和水的流入和流出達(dá)到平衡；而基因突變時(shí)，CFTR蛋白質(zhì)很少到達(dá)細(xì)胞表面，就位的通道也功能低效，導(dǎo)致的一個(gè)主要癥狀是異常粘稠的黏液積聚，使患者難以呼吸和消化，還會(huì)引起慢性感染、進(jìn)行性肺損傷等。在無藥可治的年代，囊性纖維化患者很少活過30歲。

幸運(yùn)的是，通過大規(guī)模篩選，科研人員們找到了兩類藥物，能有效控制囊性纖維化的癥狀，延長患者的壽命。一類被稱為CFTR增強(qiáng)劑，可以增強(qiáng)通道活性；一類被稱為CFTR矯正劑，可以增加細(xì)胞表面的通道數(shù)量。兩類藥物的聯(lián)合使用，也為囊性纖維化患者的生存帶來了空前改善。

然而這兩類藥物如何作用于CFTR，其機(jī)理在很長時(shí)間以來不得而知。負(fù)責(zé)此次研究的陳玨教授成為了解密之人。

2019年她就曾帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，首先揭示了CFTR增強(qiáng)劑的機(jī)制。他們利用冷凍電子顯微鏡，識別出增強(qiáng)劑與CFTR相互作用的位點(diǎn)，解釋它們?nèi)绾螏椭训竭_(dá)細(xì)胞表面的通道延長開放時(shí)間。

在此次的新研究中，陳玨教授和同事又破解了CFTR矯正劑的工作原理。他們利用冷凍電子顯微鏡，發(fā)現(xiàn)了矯正劑分子是如何幫助CFTR進(jìn)行正確折疊的。

研究人員選擇了兩種已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于囊性纖維化治療的CFTR矯正劑lumacaftor和 tezacaftor，解析了藥物分子與CFTR結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。分析顯示，兩種藥物都插入了CFTR跨膜結(jié)構(gòu)（TMD1）的疏水口袋并將其固定，從而在CFTR生物發(fā)生早期階段起到穩(wěn)定TMD1的作用，防止其過早降解，確保蛋白質(zhì)有足夠的時(shí)間折疊成特定的形狀。

▲CFTR矯正劑幫助蛋白質(zhì)正確折疊的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這一發(fā)現(xiàn)具有的影響還不只限于對囊性纖維化藥物的認(rèn)識，而是有助于為一系列與蛋白質(zhì)折疊不當(dāng)相關(guān)的疾病開發(fā)新藥。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Karol Fiedorczuk et al., (2022) Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.009

[2] Insights into a cystic fibrosis treatment may herald a novel class of drugs. Retrieved Jan. 25, 2022, from https://www.rockefeller.edu/news/31842-insights-into-a-cystic-fibrosis-treatment-may-herald-a-novel-class-of-drugs/

[3] Fangyu Liu et al., (2019) Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. Science Doi: 10.1126/science.aaw7611