光遺傳學(xué)的誕生與發(fā)展已經(jīng)為神經(jīng)科學(xué)帶來(lái)了重大變革，現(xiàn)在，索爾克生物學(xué)研究所的科學(xué)家正試圖開(kāi)發(fā)出另一項(xiàng)革命性的研究工具：利用聲音操控細(xì)胞的“聲遺傳學(xué)”。

在一篇發(fā)表于《自然·通訊》的論文中，研究團(tuán)隊(duì)成功使用超聲波脈沖在體外激活人體細(xì)胞，并在活體小鼠中激活了經(jīng)過(guò)基因編輯的神經(jīng)元。這項(xiàng)突破為實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)的腦深部刺激奠定了基礎(chǔ)，并且有望在更多醫(yī)學(xué)場(chǎng)景中發(fā)揮作用。

大約10年前，Chalasani教授就開(kāi)創(chuàng)性地提出了使用超聲波來(lái)刺激特定的細(xì)胞的想法，聲遺傳學(xué)的概念初步成型。2015年，Chalasani教授團(tuán)隊(duì)在一篇《自然·通訊》論文中指出，一個(gè)名為T(mén)RP-4的蛋白可以使線(xiàn)蟲(chóng)細(xì)胞對(duì)低頻超聲波靈敏。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)將TRP-4添加至線(xiàn)蟲(chóng)的神經(jīng)元中，他們就能利用超聲波激活這些細(xì)胞。

但當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)嘗試將TRP-4添加至哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，卻發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白質(zhì)失效了，無(wú)法對(duì)超聲波信號(hào)作出響應(yīng)。因此，研究團(tuán)隊(duì)決定重新開(kāi)始搜索，他們希望找到對(duì)處于安全波段的7兆赫茲超聲波高度靈敏的蛋白質(zhì)。

在最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)依次將近300個(gè)候選蛋白質(zhì)加入人類(lèi)的HEK細(xì)胞系，隨后監(jiān)測(cè)在超聲波刺激之下，培養(yǎng)皿中細(xì)胞的變化。

經(jīng)過(guò)超過(guò)1年的篩查，研究團(tuán)隊(duì)從近300個(gè)候選者中，終于找到了符合要求的蛋白質(zhì)：離子通道蛋白TRPA1。這種蛋白可以在有害化合物出現(xiàn)時(shí)，激活包括神經(jīng)元、心肌細(xì)胞在內(nèi)的一系列人體細(xì)胞。而研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在超聲波刺激之下，這個(gè)離子通道同樣可以打開(kāi)。

▲在7兆赫茲的超聲波脈沖刺激下，TRPA1從候選蛋白質(zhì)中脫穎而出（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨后，研究團(tuán)隊(duì)需要驗(yàn)證的是，這一效應(yīng)能否在其他類(lèi)型的細(xì)胞中出現(xiàn)。他們將編碼人類(lèi)TRPA1的基因敲入小鼠大腦中的特定神經(jīng)元。這時(shí)施加超聲波刺激，只有攜帶TRPA1相關(guān)基因的神經(jīng)元得到了激活。因此，聲遺傳學(xué)操控在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的可行性得到了驗(yàn)證。

▲表達(dá)TRPA1的神經(jīng)元（白色）能夠被超聲波刺激激活（圖片來(lái)源：索爾克生物學(xué)研究所）

研究團(tuán)隊(duì)指出，這一技術(shù)將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。目前，在帕金森病、癲癇等神經(jīng)疾病的臨床治療中，都會(huì)使用腦深部刺激，而這需要通過(guò)外科手術(shù)向腦部植入電極。

此外，這項(xiàng)技術(shù)還有望用于打造無(wú)需植入的心臟起搏器。

在這項(xiàng)技術(shù)真正能走向應(yīng)用之前，還有大量工作需完成。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將開(kāi)展更多基礎(chǔ)研究，探索TRPA1對(duì)超聲波敏感的機(jī)制，并進(jìn)一步提升其敏感性。聲遺傳學(xué)能否在不久的將來(lái)掀起另一場(chǎng)革命，我們將共同期待。

參考資料：

[1] Duque, M., Lee-Kubli, C.A., Tufail, Y. et al. Sonogenetic control of mammalian cells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels. Nat Commun (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28205-y

[2] In a first for “sonogenetics,” researchers control mammalian cells with sound. Retrieved Feb 9th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/942451

（原文有刪減）