杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)是一種X染色體連鎖隱形遺傳性疾病，大約每5000名男性中就有1人患病。盡管近年來基于細(xì)胞和基因的治療取得了進(jìn)展，但DMD仍然是一種毀滅性的疾病，治療方法非常有限。該疾病的主要原因是肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺失，該蛋白通過連接肌細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)，從而提供肌纖維膜的機(jī)械穩(wěn)定性。此外，巨噬細(xì)胞是DMD肌肉中最豐富的白細(xì)胞群，它們的異常的持久性和炎癥介質(zhì)的異常產(chǎn)生在推動(dòng)疾病進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

在前期研究中，研究人員構(gòu)建了缺乏趨化因子受體CCR2的營(yíng)養(yǎng)不良小鼠(mdx小鼠，DMD模型)，并證明了骨髓(單核細(xì)胞)來源的巨噬細(xì)胞(BMDM)在疾病早期發(fā)病機(jī)制中的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，mdx小鼠中Toll樣受體4 (TLR4)的遺傳消融能夠產(chǎn)生有益作用，使肌內(nèi)巨噬細(xì)胞更為抗炎。然而這些現(xiàn)象產(chǎn)生背后的細(xì)胞機(jī)制還未完全了解。

研究人員研究了營(yíng)養(yǎng)不良mdx小鼠和年齡匹配的野生型(WT)對(duì)照的在基礎(chǔ)條件下培養(yǎng)7天后BMDM變化，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌壞死前mdx的BMDM中多個(gè)促炎基因和抗炎基因均有顯著的基礎(chǔ)上調(diào)，其中大部分在纖維化后期仍有較低程度的上調(diào)。這說明在骨骼肌營(yíng)養(yǎng)不良病理發(fā)生期間中，骨髓中產(chǎn)生巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞在功能上發(fā)生了改變。此外，分析了不同疾病階段mdx BMDM的代謝變化。在壞死期，與同齡WT組相比，mdx BMDM組小鼠的基礎(chǔ)耗氧率和最大耗氧率均顯著降低。在老年小鼠中，mdx組的乳酸濃度在壞死期升高，在纖維化期降低。

mdx BMDM基礎(chǔ)炎癥狀態(tài)的疾病發(fā)展分期變化

為了確定mdx BMDM在暴露于異體刺激后是否表現(xiàn)出非特異性基因轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的擴(kuò)增，研究人員進(jìn)行了多種不相關(guān)的二次刺激(細(xì)胞因子，PAMPs/DAMPs)。數(shù)據(jù)表明，在mdx小鼠發(fā)生慢性全身骨骼肌壞死后，BMDM發(fā)生了大幅度改變，對(duì)多種不相關(guān)的炎癥刺激表現(xiàn)出顯著的高反應(yīng)性。此外，肌肉損傷相關(guān)分子如骨骼肌粉碎提取物、纖維蛋白原可作為mdx小鼠BMDM中訓(xùn)練免疫誘導(dǎo)的主要“訓(xùn)練刺激”。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在mdx BMDM中觀察到的對(duì)無關(guān)的繼發(fā)性炎癥刺激的高反應(yīng)性以及代謝表型的改變?cè)诤艽蟪潭壬媳籘LR4缺乏所消除，說明肌肉營(yíng)養(yǎng)不良小鼠BMDM異常的表觀遺傳和功能特征是TLR4依賴的。此外，小鼠BMDM表型的改變展示了訓(xùn)練免疫的標(biāo)志性特征，包括骨髓移植到非營(yíng)養(yǎng)不良小鼠后發(fā)生的免疫可傳遞性和持久性。因此，訓(xùn)練免疫可能是DMD病理炎癥產(chǎn)生和維持的重要機(jī)制。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：Bhattarai， S.， Li， Q.， Ding， J. et al. TLR4 is a regulator of trained immunity in a murine model of Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun 13， 879 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28531-1

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