2022年Biotech會(huì)大面積淘汰嗎？國(guó)際化將被推遲到何種程度？未來(lái)創(chuàng)新藥內(nèi)卷有多卷？創(chuàng)新藥3.0時(shí)代的新技術(shù)有哪些？

在2022年2月21日由E藥經(jīng)理人主辦的中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新年展望會(huì)上，波士頓咨詢（BCG）董事總經(jīng)理胡奇聰、醫(yī)藥自媒體阿基米德Biotech創(chuàng)始人廖磊發(fā)表了創(chuàng)新藥生態(tài)演變及技術(shù)相關(guān)演講。

01

2022年Biotech會(huì)大面積淘汰嗎？

一年前行業(yè)不會(huì)想到半路會(huì)“殺”出來(lái)個(gè)CDE有關(guān)腫瘤臨床的新規(guī)。

一紙新政，“泛濫”的樂觀情緒轉(zhuǎn)而演變成洶涌的“利空”情緒，那些曾經(jīng)被認(rèn)定為港股18A或科創(chuàng)板的青苗，再也“發(fā)”不出去了。自去年12月圣諾醫(yī)藥搭上IPO末班車以來(lái)，至今暫無(wú)18A公司上市。

“市場(chǎng)的確已經(jīng)沒有流動(dòng)性了?！绷卫谥毖浴Ｒ?021年12月27日的成交狀況為例，29家18A公司成交額小于1000萬(wàn)港元，其中11家成交額小于100萬(wàn)港元。

資本盛宴過(guò)后將是一片狼藉。在最初的理想主義時(shí)期，每家Biotech都躊躇滿志，想著在三五年之后該成為怎樣的Biopharma。一場(chǎng)浩浩蕩蕩的“管線運(yùn)動(dòng)”開始了，每一家Biotech都搭建平臺(tái)化架構(gòu)，意圖形成大而全的管線，包括生產(chǎn)設(shè)施、銷售隊(duì)伍，“燒錢”速度驚人。

“在國(guó)內(nèi)大量Biotech建造了超過(guò)自身需求的工廠，有可能會(huì)被迫賣廠。”廖磊指出，如果廠房使用率超過(guò)50%，自己建廠是可行的，如果低于50%，就需要尋找性價(jià)比更高的渠道。以PD-1作為例子，現(xiàn)在PD-1產(chǎn)能根本用不上，相對(duì)而言到現(xiàn)在PD-1企業(yè)的成本在升高，而價(jià)格又在下降，面臨著雙重?cái)D壓。

盡管如此，但廖磊認(rèn)為，創(chuàng)新藥行業(yè)的去泡沫化過(guò)程是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。“今年二級(jí)市場(chǎng)上Biotech死掉的只是個(gè)別現(xiàn)象，大部分還會(huì)存在下去。”

他解釋道，首先從現(xiàn)金儲(chǔ)備上看真正的淘汰高潮或?qū)l(fā)生在兩年之后，如果經(jīng)營(yíng)融資狀況改善，大約30%港股18A公司在2024年面臨現(xiàn)金耗盡的境地。今年已經(jīng)有4家港股18A公司處在現(xiàn)今耗盡的危險(xiǎn)階段。

其次創(chuàng)新藥的現(xiàn)實(shí)并沒有那么不堪。去年是Biotech商業(yè)化元年，17家藥企迎來(lái)第一款創(chuàng)新藥，今年上市藥企數(shù)量只會(huì)更多，大部分Biotech已經(jīng)具備不同程度的造血功能。而且融資窗口只是收緊，并未完全關(guān)閉?？梢钥吹浇衲?月超20家藥企完成融資，總金額已超50億元。

港股18A看上去比較慘的創(chuàng)新器械公司也暫時(shí)沒有生存之憂。比如貝康醫(yī)療市值15億港幣，而2021年中報(bào)披露現(xiàn)金儲(chǔ)備18.87億人民幣。

“避開熱門靶點(diǎn)，并不意味著Biotech將無(wú)路可走，在未滿足的臨床需求領(lǐng)域還是大有可為的?！绷卫谡f(shuō)道。

02

國(guó)際化將被推遲到何種程度？

新年伊始，F(xiàn)DA對(duì)信達(dá)PD-1的審評(píng)會(huì)議給中國(guó)藥企出海上了一課。

“無(wú)論是CDE新政，還是FDA對(duì)信達(dá)生物的表態(tài)，都不同程度上意味著頭對(duì)頭試驗(yàn)將成為創(chuàng)新藥研發(fā)的大勢(shì)。”廖磊表示，內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)都對(duì)Me-too說(shuō)不，對(duì)產(chǎn)能說(shuō)不，國(guó)際化也開始去泡沫。

臨床試驗(yàn)方案的短板其實(shí)只是表面現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥技術(shù)人才積淀時(shí)間太短，欠缺火候，產(chǎn)品拿到國(guó)際上缺乏競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這些都是我們可見的。

最終還是看產(chǎn)品的創(chuàng)新性和差異化。如果中國(guó)創(chuàng)新藥能夠做到First-in-class或者Best-in-class的水平，能夠解決美國(guó)患者急需的未滿足的臨床需求，獲批是順理成章的。正如本次輝瑞新冠口服小分子要在中國(guó)獲批一樣。

另外國(guó)產(chǎn)PD-1首次闖入FDA受挫，肯定會(huì)帶來(lái)一些沖擊，創(chuàng)新藥國(guó)際化進(jìn)程肯定會(huì)推遲。廖磊認(rèn)為，第一個(gè)沖擊是出海成本的大幅增加，單一數(shù)據(jù)在美國(guó)申報(bào)上市被叫停，全球多中心臨床耗資巨大，只有少數(shù)企業(yè)可以承擔(dān)；第二個(gè)沖擊是創(chuàng)新藥的門檻將大幅提高，國(guó)際化破局的根本是要走出Me-too/Me-better，做引領(lǐng)式創(chuàng)新；第三個(gè)沖擊是出海之路可能越來(lái)越窄，如今雖然創(chuàng)新藥靶點(diǎn)層出不窮，但中國(guó)公司之間的布局其實(shí)大同小異。

在廖磊看來(lái)，國(guó)際多中心臨床背后的根本原因其實(shí)是國(guó)內(nèi)的支付融資環(huán)境。“大多數(shù)創(chuàng)新藥企獲得的資金支持是比較窘迫的。為節(jié)約成本活得更久，只能采取一些淘汰的辦法，但也不用過(guò)于灰心。創(chuàng)新藥暫時(shí)以立足內(nèi)需為主，足以支持兩三年內(nèi)的發(fā)展。”

今年國(guó)內(nèi)頭部創(chuàng)新藥企業(yè)的很多First-in-class或Best-in-class產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵的階段，未來(lái)國(guó)際化成功概率將更高，只是需要時(shí)間來(lái)兌現(xiàn)而已。

未來(lái)可以看見的是國(guó)際化格局將有很大改變?！皣?guó)際化耗資大、耗時(shí)長(zhǎng)、門檻高，大部分小企業(yè)都扛不下去，現(xiàn)金儲(chǔ)備單薄，無(wú)力承擔(dān)全球三期多中心臨床，預(yù)計(jì)海外權(quán)益將掀起轉(zhuǎn)讓潮，這個(gè)是肯定的。另外國(guó)際化也開始去產(chǎn)能，提升集中度，頭部陣營(yíng)的恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、百濟(jì)、信達(dá)具有持續(xù)造血能力，更有希望在國(guó)際化長(zhǎng)跑中堅(jiān)持到終點(diǎn)?！?

03

未來(lái)創(chuàng)新藥內(nèi)卷有多卷？

過(guò)去一年，“內(nèi)卷”一詞席卷了整個(gè)行業(yè)。2022年，或者更遠(yuǎn)的未來(lái)，創(chuàng)新藥還會(huì)繼續(xù)卷嗎？

在廖磊看來(lái)，創(chuàng)新藥適度的產(chǎn)能過(guò)剩根本不是問(wèn)題，而是未來(lái)的一種常態(tài)。

原因有三：第一，創(chuàng)新藥是醫(yī)藥行業(yè)中最廣闊的賽道，一個(gè)大單品的銷售額或相當(dāng)于其他賽道的全部規(guī)模。因?yàn)槌刈幼銐虼?，資本蜂擁而入，所以管線重復(fù)、賽道擁擠是不可避免的，同時(shí)這也是行業(yè)繁榮的一個(gè)標(biāo)志。

第二，生物醫(yī)藥屬于分散式創(chuàng)新，沒有中心，無(wú)法被大企業(yè)壟斷，突破式創(chuàng)新多半是由不知名的小企業(yè)發(fā)起的。產(chǎn)能規(guī)劃沒有留余，只會(huì)限制行業(yè)的活力，大部分Biotech未走到商業(yè)化階段就消失了，這是新陳代謝的正常生態(tài)。

第三，我覺得適度的內(nèi)卷是支付方樂于看見的。重復(fù)建設(shè)的管線是供給端寬裕，在競(jìng)爭(zhēng)中降低了價(jià)格，提高創(chuàng)新藥和療法的可及性。

但要避免的是過(guò)度內(nèi)卷，比如100個(gè)PD-1。

究竟如何破除內(nèi)卷？廖磊認(rèn)為可以從兩個(gè)方向出發(fā)，一是避免擁擠走向藍(lán)海領(lǐng)域，中國(guó)廣泛存在的未滿足的臨床需求為藥企提供了足夠多樣化的生存空間，沒有必要去擠腫瘤一條道，罕見病和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域也是不錯(cuò)的選擇。

另一條路就是走向前沿，比如蛋白降解療法、分子膠的出現(xiàn)，這些領(lǐng)域全球范圍內(nèi)尚無(wú)免疫靶點(diǎn)相關(guān)的藥物上市。

04

3.0時(shí)代的新技術(shù)

中國(guó)已經(jīng)從1.0逐步過(guò)渡至3.0，涌現(xiàn)了出一批醫(yī)藥創(chuàng)新3.0的產(chǎn)品和公司。

胡奇聰表示，3.0時(shí)代我們看到的是藥企從可持續(xù)發(fā)展和國(guó)際化的方向，建立了更多的 First-in-class，去拼創(chuàng)新，也有把產(chǎn)品推出國(guó)外的趨勢(shì)。如果把時(shí)間軸再往后推移幾年，我們會(huì)看到有更多的新技術(shù)平臺(tái)的產(chǎn)品誕生，同時(shí)也會(huì)有更多新產(chǎn)品的銷售出現(xiàn)，整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生本質(zhì)變化。

那么3.0時(shí)代的新技術(shù)會(huì)有哪些？如何與治療領(lǐng)域更好地結(jié)合？

在罕見病領(lǐng)域，基因治療扮演了非常重要的角色。在中國(guó)，基因治療的起步并不算特別早，但從速度來(lái)看非?？?，涌現(xiàn)出了一大批的研究院所，建立了一些臨床階段的產(chǎn)品。在公司層面，隨著中國(guó)企業(yè)的出海，包括紐福斯、信念等系列基因公司涌現(xiàn)。還有個(gè)特點(diǎn)，就是科研院所和企業(yè)之間的合作非常多，比如紐福斯和華中科技大學(xué)，信念和華東理工大學(xué)等等。

第二塊是RNA療法，分為三類，RNAi、mRNA、RNAa。在新冠大流行之前，siRNA還是非常熱門，像瑞博、圣諾都是比較領(lǐng)先的企業(yè)，應(yīng)用領(lǐng)域聚焦于腫瘤、代謝疾病，比如肝病、高血脂等領(lǐng)域。從mRNA領(lǐng)域來(lái)看，大流行之前布局并不多，現(xiàn)在有很多公司將此技術(shù)運(yùn)用于疫苗的開發(fā)，也有公司用在抗腫瘤、抗感染上，該領(lǐng)域目前國(guó)內(nèi)并無(wú)產(chǎn)品上市。

第三塊是蛋白降解技術(shù)，已經(jīng)有一批公司的產(chǎn)品推進(jìn)到了臨床階段，如百濟(jì)神州、海思科、亞虹醫(yī)藥等。蛋白降解技術(shù)有一個(gè)特點(diǎn)，可選擇靶點(diǎn)非常廣闊，不管是大分子還是小分子，前景非常廣闊，所以也可以看到國(guó)內(nèi)很多大企業(yè)在做布局。

第四塊是PDC（多肽偶聯(lián)物），現(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域還沒那么熱，但也有公司在做，相對(duì)ADC而言，PDC可以解決免疫原性問(wèn)題、因分子量大導(dǎo)致的滲透問(wèn)題等。從全球來(lái)看已經(jīng)有兩個(gè)產(chǎn)品了，但臨床上的管線也不多，很多公司在考慮做聯(lián)用治療。

第五塊是下一代溶瘤病毒。在這一細(xì)分領(lǐng)域，中國(guó)已經(jīng)有非常多的研究，在全球僅次于美國(guó)。從產(chǎn)品來(lái)看，已經(jīng)有15個(gè)新的候選產(chǎn)品到底了臨床階段，幾乎都聚焦于腫瘤領(lǐng)域，參與者主要是Biotech公司。

第六塊是下一代的細(xì)胞療法，有很多分支，比較成熟的是用來(lái)治療血液瘤的CAR-T產(chǎn)品，以及通用型CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等等，從血液瘤過(guò)渡到實(shí)體瘤，以及干細(xì)胞治療。

第七是藥物遞送系統(tǒng)，包括Mirconeedle（MN，微針）/LNP等等，在MN方向自2007年來(lái)有超過(guò)10家Biotech在這一領(lǐng)域耕耘，不過(guò)大多數(shù)運(yùn)用在化妝品領(lǐng)域。在Virus&Virus-like particles（VLPs）有20多家企業(yè)參與，主要應(yīng)用于細(xì)胞基因治療和以AAV為載體的疫苗上。

最后一個(gè)是AI制藥，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到臨床前階段，到臨床階段都有很多引用，現(xiàn)在市場(chǎng)上有廣泛布局了，有的聚焦在前端，有的是后端，有的聚焦于臨床，都對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)、研究起到了重要作用。