轉(zhuǎn)自 | 醫(yī)藥觀瀾

3月24日，諾華（Novartis）宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名177Lu-PSMA-617）上市，用于治療PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，他們已經(jīng)接受過基于紫杉烷的化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療。公開資料顯示，這是首款FDA批準(zhǔn)用于治療這類mCRPC患者的靶向放射配體療法，該藥的獲批也意味著PSMA靶向療法領(lǐng)域迎來又一重要進(jìn)展。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）是與前列腺癌息息相關(guān)的靶點(diǎn)，它在治療前列腺癌方面蘊(yùn)含的潛力已經(jīng)深深吸引了新藥開發(fā)機(jī)構(gòu)。除了放射性配體療法，研究人員還在開發(fā)許多其它靶向PSMA的創(chuàng)新療法，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白、雙抗、CAR-T細(xì)胞療法等等。根據(jù)2020年發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述，在實(shí)體瘤領(lǐng)域，靶向PSMA的細(xì)胞療法比上一年度增加了83%，這使得PSMA新晉為實(shí)體瘤細(xì)胞療法領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)TOP10。

PSMA與前列腺癌

PSMA是一種Ⅱ型跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，PSMA通常在腎小管和十二指腸中表達(dá)，并特異性地表達(dá)于前列腺上皮細(xì)胞，在膳食葉酸的加工和攝取過程中起到重要作用。而在前列腺癌組織中，PSMA的表達(dá)明顯上調(diào)。

研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細(xì)胞表面都出現(xiàn)了過表達(dá)（比正常前列腺細(xì)胞高100~1000倍），并且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細(xì)胞中表達(dá)水平更高。此外多種腫瘤的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞也高表達(dá)PSMA，這些特點(diǎn)使PSMA成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的重要研究對象。

2021年8月發(fā)表在Cancers上的一篇綜述表示，由于PSMA在前列腺癌細(xì)胞中的特異性表達(dá)，其已經(jīng)成為前列腺癌診斷、治療的重要靶點(diǎn)。如近年來，F(xiàn)DA陸續(xù)批準(zhǔn)了正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像劑鎵68 PSMA-11和Pylarify上市。相比傳統(tǒng)成像檢測，靶向PSMA的PET成像能結(jié)合PET成像的準(zhǔn)確性和靶向PSMA的精確性，使醫(yī)生更準(zhǔn)確地識別前列腺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。而在前列腺癌治療方面，許多不同類型的PSMA靶向療法已取得重要研究進(jìn)展。

放射性配體療法重要靶點(diǎn)

前列腺癌是一種對放療敏感的腫瘤。作為癌癥治療的支柱之一，放療在殺死癌細(xì)胞的同時也會損傷健康細(xì)胞，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而放射性配體療法（RLT）將放射性同位素連接在能夠與腫瘤特有的抗原相結(jié)合的分子上，使產(chǎn)生的放射線更集中在腫瘤組織局部，殺死癌細(xì)胞的同時減少對其他組織的損傷。以PSMA為靶點(diǎn)的RLT則能增加放射性示蹤劑在癌細(xì)胞內(nèi)部的聚集，增強(qiáng)治療效果。

▲RLT作用機(jī)理示意圖（圖片來源：POINTBiopharma官網(wǎng)）

經(jīng)過不斷篩選和迭代，科學(xué)家們已經(jīng)確定了多種能與PSMA有效結(jié)合的配體，大多數(shù)為小分子化合物如PSMA-617、PSMA-I&T、MIP-1072、MIP-1095等，它們能快速被細(xì)胞排泄，減少輻射暴露。而應(yīng)用最多的放射性同位素則主要有镥177（177Lu）、碘131（131I）、錒225（225Ac）、釷227（227TH）、鐳223（223RA）等。

開頭提到的諾華的Pluvicto就是一種靶向PSMA的放射性配體療法。它將PSMA-617與發(fā)射β射線的177Lu連接在一起，與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合后，177Lu釋放的輻射能量會輻射并殺死腫瘤細(xì)胞。FDA對該藥的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，添加Pluvicto將患者的死亡風(fēng)險降低38%，同時顯著降低患者出現(xiàn)放射學(xué)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險。在中國，Pluvicto已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)的臨床研究適應(yīng)癥為“聯(lián)合基于雄激素剝奪治療和雄激素受體抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌成年男性患者”。

POINT Biopharma公司開發(fā)的177Lu-PSMA-I&T也處于3期臨床試驗(yàn)階段。在此前的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，100名mCRPC患者接受了該療法最多6個周期的治療，其中38名患者的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥50%，且安全性良好。該藥的3期臨床研究已經(jīng)啟動，針對的適應(yīng)癥為經(jīng)雄激素受體軸靶向（ARAT）治療進(jìn)展后PSMA高表達(dá)的mCRPC患者。

拜耳（Bayer）一直在開發(fā)靶向α粒子療法以治療各種難治性癌癥。與177Lu等發(fā)射的β粒子相比，α粒子在組織中生效的距離更短，但是在有效距離內(nèi)對細(xì)胞的殺傷效果更強(qiáng)。拜耳基于試驗(yàn)性靶向釷結(jié)合物（TTC）專有平臺開發(fā)的227Th-PSMA-TTC將227Th與PSMA抗體結(jié)合，目前處于針對mCRPC患者的1期臨床評估中。2021年6月，拜耳又通過收購獲得了一款靶向PSMA的小分子α粒子療法的開發(fā)權(quán)益，這是一種基于225Ac的放射性配體療法。

此外還有許多靶向PSMA的放射性配體療法正在進(jìn)行臨床開發(fā)，限于篇幅不再一一介紹。值得一提的是，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在多種類型的癌癥中顯示出革命性的療效，但對前列腺癌的效果卻一直不理想，這被認(rèn)為與前列腺癌的低腫瘤免疫原性和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境有關(guān)。而有研究證明，放療具有多種免疫調(diào)節(jié)作用。此前早已有研究觀察到，對腫瘤部位進(jìn)行放射可導(dǎo)致未接受放射的其他腫瘤部位縮小，這種現(xiàn)象被稱為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）”?？茖W(xué)家們猜想，這是由于輻射導(dǎo)致免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，進(jìn)而激發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，各種臨床前和臨床研究已經(jīng)證實(shí)了這一猜想。

基于這樣的作用機(jī)理，已經(jīng)有研究在探索將以PSMA為靶點(diǎn)的放射性配體療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用以達(dá)到協(xié)同抗癌的效果。比如一項(xiàng)1b/2期臨床研究正在澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心開展，探索諾華的Pluvicto與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)用治療mCRPC的效果。

在不同類型抗體中的“妙”用

雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（BiTE）是近幾年廣受關(guān)注的一類雙特異性抗體類型，它利用兩端將兩種不同細(xì)胞連接在一起，使他們之間產(chǎn)生相互作用。如果其中一端與T細(xì)胞表面的受體（如CD3或CD28）結(jié)合，另一端連接腫瘤細(xì)胞，則有助于將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

早在2012年，安進(jìn)（Amgen）就通過收購Micro?met公司獲得了后者開發(fā)的BiTE技術(shù)平臺?；诖似脚_開發(fā)的acapatamab是一款靶向PSMA的BiTE療法，它的一端靶向前列腺癌細(xì)胞上的PSMA，另一端可以與T細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合。ClinicalTrials官網(wǎng)顯示，目前這款產(chǎn)品正在mCRPC患者中開展1/2期臨床試驗(yàn)。在中國，該產(chǎn)品也已經(jīng)獲批臨床，擬開發(fā)用于治療mCRPC。

Harpoon公司對BiTE進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，加入能延長半衰期的結(jié)構(gòu)域，開發(fā)出TriTAC（三特異性T細(xì)胞激活構(gòu)建體）抗體類型。據(jù)該公司官網(wǎng)介紹，這種抗體類型具有分子量小、對實(shí)體瘤穿透性更強(qiáng)的特點(diǎn)。基于此平臺開發(fā)的HPN424為靶向PSMA的創(chuàng)新療法，目前正針對晚期前列腺癌適應(yīng)癥進(jìn)行1/2a期臨床評估。

再生元（Regeneron）開發(fā)的REGN5678是一種靶向PSMA和CD28的雙特異性抗體。基于對T細(xì)胞殺傷癌癥能力的理解，再生元認(rèn)為T細(xì)胞必須接受至少兩種不同的刺激信號才能被完全激活以殺滅腫瘤細(xì)胞。該雙抗一端與癌細(xì)胞表面的PSMA抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD28受體結(jié)合，通過選擇性激活腫瘤部位T細(xì)胞的CD28通路，協(xié)同增強(qiáng)PD-1抑制劑和/或CD3雙特異性分子的抗腫瘤活性。目前該產(chǎn)品正在進(jìn)行和PD-1抑制劑cemiplimab聯(lián)用治療前列腺癌的1/2期臨床試驗(yàn)。

▲REGN5678作用機(jī)理示意圖（圖片來源：參考資料[7]）

由于PSMA具有在腫瘤中廣泛并高度表達(dá)、在健康組織中低表達(dá)或無表達(dá)的特點(diǎn)，它也是開發(fā)ADC療法的理想靶點(diǎn)。目前已有多款靶向PSMA的ADC進(jìn)入臨床研究，如安博生物（Ambrx）開發(fā)的靶向PSMA的ADC療法ARX517已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)首例患者給藥。臨床前研究顯示，其在對恩扎盧胺（enzalutamide，第二代雄激素受體抑制劑）敏感性和耐藥性前列腺癌臨床前模型中均顯示出活性，同時在毒性研究中顯示出有利的PK和毒性特征。

CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的曙光？

CAR-T細(xì)胞療法是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一，但治療實(shí)體瘤方面仍然未被攻破，這是因?yàn)檎业揭粋€只在腫瘤中表達(dá)而不在健康組織中表達(dá)的特異性靶標(biāo)十分困難。PSMA由于相對較強(qiáng)的特異性吸引了科學(xué)家的注意。

Poseida公司以PSMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法P-PSMA-101，擬開發(fā)用于治療實(shí)體瘤。1期臨床試驗(yàn)中，共有9名mCRPC患者接受了治療，這些患者既往平均接受了6線治療。結(jié)果顯示：有1例患者（接受最低劑量）顯示腫瘤完全消除，并保持5個月以上的持久緩解；5例患者顯示腫瘤標(biāo)志物PSA水平顯著下降；3例患者顯示PSA水平下降超過50%，PSMA-PET成像一致改善。此外，這款產(chǎn)品還表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

此外，多款由中國公司或研究機(jī)構(gòu)研發(fā)的多款靶向PSMA的CAR-T細(xì)胞療法也已經(jīng)進(jìn)入1期或2期臨床試驗(yàn)。根據(jù)ClicinalTrials官網(wǎng)信息，深圳市免疫基因治療研究院的4SCAR-PSMAT cells正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)。據(jù)該研究院官網(wǎng)介紹，4SCAR是該研究院開發(fā)的第四代、帶有安全撤除機(jī)制的CAR-T，通過整合多個共刺激因子及自殺基因，不僅在療效上有明顯的提升，且更加安全。此外，上海邦耀生物的PD1-PSMA-CART細(xì)胞、LIGHT-PSMA-CART細(xì)胞都在進(jìn)行針對前列腺癌的1期臨床研究。

參考資料：

[1]Zhang, Hanbo et al.(2021).PSMA Theranostics: CurrentLandscape and Future Outlook.Cancers.doi:10.3390/cancers13164023

[2]Ng TSC,et al.(2021)IncorporatingPSMA-Targeting Theranostics Into Personalized Prostate Cancer Treatment:aMultidisciplinary Perspective.FrontOncol.doi:10.3389/fonc.2021.722277

[3]Czerwińska, M.et al.(2020).TargetedRadionuclide Therapy of Prostate Cancer-From Basic Research to ClinicalPerspectives.Molecules.doi:10.3390/molecules25071743

[4]POINT Biopharma Announces Initiation of Randomizationfor its Phase 3 SPLASH study Evaluating PNT2002 for mCRPC.Retrieved Sep23.2021,from https://www.pointbiopharma.com/press-releases/point-biopharma-announces-initiation-of-randomization-for-its-phase-3-splash-study-evaluating-pnt2002-for-mcrpc

[5]Amgen to Acquire Micromet.Retrieved Jan 25,2012,from https://www.worldpharmanews.com/amgen/1952-amgen-to-acquire-micromet#:~:text=Amgen%20%28NASDAQ%3AAMGN%29%20and%20Micromet%2C%20Inc.%20%28NASDAQ%3AMITI%29%20today%20announced,Rockville%2C%20Md.%2C%20for%20%2411%20per%20share%20in%20cash.

[6]Bayer Acquires Noria and PSMATherapeutics to Expand Pipeline in Prostate Cancer.Retrieved June 3,2021.from https://www.businesswire.com/news/home/20210603005550/en

[7] REGN ASCO 2020. Retrieved June, 2020, from https://investor.regeneron.com/static-files/533336ff-6bed-40db-9a60-d58e07eec082

▽關(guān)注【藥明康德】微信公眾號