自2017年8月（Kymriah）tisagenlecleucel在美國首次批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病以來，目前至少已有8個(gè)基因療法獲美國FDA批準(zhǔn)上市，其中包括最近批準(zhǔn)的Carvykti（ciltacabtagene autoleucel），詳見下表。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，點(diǎn)擊可見大圖，括號(hào)中公司收購了產(chǎn)品的研發(fā)公司）

在剛剛過去的2月份，已有楊森（Janssen）和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的Carvykti獲得FDA批準(zhǔn)，今年還有3種基因療法可能獲得FDA批準(zhǔn)，另外8種預(yù)計(jì)在年底前提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，點(diǎn)擊可見大圖）

1. 療法名稱：Betibeglogene autotemcel

公司名稱：藍(lán)鳥生物

適應(yīng)癥：β地中海貧血

2022年藍(lán)鳥生物公司有兩種基因療法預(yù)計(jì)將獲得FDA批準(zhǔn)。Betibeglogene autotemcel（beti-cel）是一種造血干細(xì)胞體外基因療法，用于治療需要接受常規(guī)血紅細(xì)胞輸注的β地中海貧血患者。該療法從患者體內(nèi)分離出造血干細(xì)胞，并利用病毒載體引入經(jīng)過修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因，是一種潛在的一次性治療基因療法。目前該BLA申請(qǐng)正在接受FDA審評(píng)，PDUFA目標(biāo)日期設(shè)定為2022年8月19日。藍(lán)鳥生物預(yù)計(jì)FDA外部專家委員會(huì)將在2022年6月召開會(huì)議討論這一申請(qǐng)。目前該療法已獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，如果獲得FDA的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)該療法會(huì)成為潛在的美國首個(gè)針對(duì)β地中海貧血患者的慢病毒載體基因療法。

2. 療法名稱：Elivaldogene autotemcel

公司：藍(lán)鳥生物

適應(yīng)癥：腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

FDA正在審評(píng)的藍(lán)鳥生物的第二種基因療法是elivaldogene autotemcel（eli-cel），治療18歲以下攜帶ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者（CALD）。這種疾病是由于ABCD1基因突變引起的，這種突變影響了ALD蛋白的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致極長鏈脂肪酸（VLCFAs）的毒性積累，主要發(fā)生在腎上腺、大腦與脊髓的白質(zhì)中。FDA正在審評(píng)該BLA申請(qǐng)，PDUFA目標(biāo)日期為2022年9月16日。與beti-cel一樣，藍(lán)鳥生物預(yù)計(jì)FDA外部專家委員會(huì)將在2022年6月召開會(huì)議。

3. 療法名稱：Nadofaragene firadenovec

公司名稱：FerGene（Ferring）

適應(yīng)癥：膀胱癌

2022年FDA正在審查的基因療法還包括nadofaragene firadenovec（Instiladrin），由Ferring Pharmaceuticals的子公司FerGene開發(fā)，用于治療對(duì)卡介苗（BCG）響應(yīng)不佳的晚期高級(jí)非肌層浸潤性膀胱癌（high grade NMIBC）。Nadofaragene firadenovec最初由芬蘭基因療法公司FKD Therapies開發(fā)，F(xiàn)erring在2018年與FKD Therapies達(dá)成合作共同開發(fā)這一基因療法，并且將這一資產(chǎn)轉(zhuǎn)給了FerGene公司。這種全新的基因療法機(jī)制可以將患者自身膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)化為制造多種干擾素的微型工廠，增強(qiáng)機(jī)體抵抗癌癥的天然防御能力。2019年，積極的3期結(jié)果顯示該療法已達(dá)到其主要療效終點(diǎn)，并且具有良好的安全性和耐受性。此前FDA曾授予其快速通道資格，突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，并接收遞交的BLA。如果2022年獲得批準(zhǔn)，該療法將為對(duì)BCG無反應(yīng)的NMIBC患者提供一個(gè)有希望的選擇。

4. 療法名稱：Beremagene geperpavec

公司：Krystal Biotech

適應(yīng)癥：營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥

對(duì)于即將在美國提交BLA的基因治療候選藥物，第一個(gè)介紹的是Krystal Biotech的beremagene geperpavec，一種表達(dá)VII型膠原蛋白（COL7）的局部基因療法，用于治療營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（DEB），這是一種罕見且嚴(yán)重的疾病，影響皮膚和黏膜組織。該療法旨在通過為患者的皮膚細(xì)胞提供制造正常COL7蛋白的模板，在分子水平上治療DEB。繼2021年11月公布的積極安全性和有效性3期結(jié)果后，該公司有望在2022年上半年向美國FDA提交BLA。

5. 療法名稱：Etranacogene dezaparvovec

公司：uniQure、CSL Behring

適應(yīng)癥：血友病B

Etranacogene dezaparvovec由uniQure與CSL Behring合作開發(fā)，旨在使用腺相關(guān)病毒5（AAV5）載體遞送表達(dá)FIX Padua變體的基因，用于治療中重度至重度血友病B。已在其3期試驗(yàn)中證明了安全性并達(dá)到了主要和次要療效終點(diǎn)。CSL計(jì)劃在2022年上半年在美國和歐盟提交該療法的上市申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，etranacogene dezaparvovec可能是潛在的第一個(gè)為血友病B患者提供持久、功能性治療益處的基因療法。

6. 療法名稱：Valoctocogene roxaparvovec

公司名稱：BioMarin Pharmaceutical

適應(yīng)癥：血友病A

BioMarin的基因療法候選藥物valoctocogene roxaparvovec也是一種基于AAV5的基因療法，準(zhǔn)備在今年提交BLA。該療法用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因，用于治療血友病A，這是一種遺傳性罕見的出血性疾病。BioMarin最初于2019年12月向FDA提交了BLA，F(xiàn)DA要求提供進(jìn)一步的后續(xù)數(shù)據(jù)。2022年1月，公司公布了其全球性3期臨床試驗(yàn)的兩年隨訪安全性和有效性數(shù)據(jù)，顯示主要和次要終點(diǎn)均已達(dá)到。BioMarin計(jì)劃于2022年第二季度在美國重新提交其BLA，用于治療嚴(yán)重的血友病A，預(yù)計(jì)最早獲批時(shí)間為2022年底。

7. 療法名稱：Eladocagene exuparvovec

公司：PTC Therapeutics

適應(yīng)癥：芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥

PTC Therapeutics的eladocagene exuparvovec（PTC-AADC）是一種基因替代療法，單劑量將人類多巴脫羧酶（DDC）基因遞送到大腦的殼核中，用于治療芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD），一種影響大腦的罕見遺傳疾病。來自三個(gè)1期和2期臨床試驗(yàn)的5年結(jié)果分析表明，AADCD兒童的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知能力持續(xù)得到改善。公司計(jì)劃在2022年第二季度提交BLA。如果獲得批準(zhǔn)，這將是AADCD患者潛在的第一個(gè)上市治療方式。目前，根據(jù)公開領(lǐng)域信息，在該疾病領(lǐng)域尚未有其他基因療法處于后期臨床試驗(yàn)中。

8. 療法名稱：Afamitresgene autoleucel

公司：Adaptimmune Therapeutics

適應(yīng)癥：膜肉瘤或黏液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）

Afamitresgene autoleucel（afami-cel）是Adaptimmune Therapeutics公司的開發(fā)的工程化靶向MAGE-A4抗原的T細(xì)胞療法。該療法在其正在進(jìn)行的滑膜肉瘤和粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）2期研究中達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。基于積極的結(jié)果，Adaptimmune準(zhǔn)備在2022年第四季度提交一份用于滑膜肉瘤的BLA申請(qǐng)。目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，有些病人會(huì)在手術(shù)前后接受放射治療。如果獲得批準(zhǔn)，afami-cel將為該患者群體提供具有更高生活質(zhì)量的替代治療。

9. 療法名稱：CTX001

公司名稱：CRISPR Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals

適應(yīng)癥：β地中海貧血；鐮刀型細(xì)胞貧血病

CTX001是一種非病毒載體的基因編輯療法，由CRISPR Therapeutics和Vertex合作開發(fā)，用于治療患有輸血依賴性β地中海貧血（TDT）或嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血?。⊿CD）的患者，通過在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。該療法已完成其正在進(jìn)行的3期研究的患者注冊(cè)，并已對(duì)70多名患者進(jìn)行了給藥。CTX001已獲得美國FDA授予治療TDT和SCD的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定、以及快速通道和孤兒藥資格。Vertex計(jì)劃在2022年底提交CTX001用于治療這兩種適應(yīng)癥的全球（包括美國FDA）監(jiān)管申請(qǐng)文件。

10. 療法名稱：EB-101

公司：Abeona Therapeutics

適應(yīng)癥：隱性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥

今年有望在美國遞交上市申請(qǐng)的另外一種COL7A1基因靶向療法是Abeona的EB-101。該療法是一種體外基因校正的自體細(xì)胞療法，將COL7A1膠原蛋白基因插入到患者自身的皮膚細(xì)胞（角質(zhì)形成細(xì)胞）中。該療法正在一項(xiàng)3期安全性和有效性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，用于治療隱性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（RDEB），這是一種罕見的結(jié)締組織疾病，目前還沒有獲得批準(zhǔn)的療法。在1/2期研究中，EB-101已顯示出可觀的傷口愈合和長達(dá)六年的長期疼痛減輕效果。Abeona已完成其3期試驗(yàn)的患者注冊(cè)，并預(yù)計(jì)將在2022年第三季度提供一線結(jié)果，隨后將在2022年底或2023年初提交BLA申請(qǐng)。

11. 療法名稱：OTL-103

公司名稱：Orchard Therapeutics

適應(yīng)癥：Wiskott-Aldrich綜合征

Orchard Therapeutics的OTL-103是一種自體造血干細(xì)胞基因療法，包括用編碼Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）基因的慢病毒載體體外轉(zhuǎn)染的CD34+細(xì)胞，旨在通過單次注射治療Wiskott-Aldrich綜合征，這是一種罕見的遺傳性免疫缺陷紊亂。該療法已獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾?。≧PD）資格。目前，評(píng)估療效和安全性的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Orchard計(jì)劃在2022年初與FDA討論其潛在的BLA申請(qǐng)。

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