2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯?艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)。此后，在眾藥企的扎堆入局下，全球免疫治療時代大幕也正式拉開。

然而，適應(yīng)癥小、價格昂貴，讓這個免疫療法新秀在市場拓展的“最后一公里”上略顯乏力。

研究表明，免疫治療具有多元化、多功能化的特點，給業(yè)內(nèi)帶來了廣泛的研發(fā)與轉(zhuǎn)化空間， PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑及CAR-T細(xì)胞免疫療法為進(jìn)展較快的兩大成果領(lǐng)域。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前，全球已有近20款PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，涉及超100項適應(yīng)癥，涵蓋超10種腫瘤類型，且仍有2,000多項臨床試驗進(jìn)行中。隨著眾多玩家入局，全球PD-1/PD-L1市場早已紅海泛舟，后起之秀CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域取得成功后，成為近年來備受矚目的癌癥療法之一。

從2018年至今，腫瘤免疫治療在國內(nèi)更是呈井噴式發(fā)展，其中11款獲批上市的PD-1/PD-L1抑制劑大多可適用于晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、晚期肝細(xì)胞癌、晚期胃癌等重大腫瘤領(lǐng)域，3款CAR-T細(xì)胞免疫療法可適用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤。

從產(chǎn)品獲批數(shù)量來看，國內(nèi)腫瘤免疫療法緊跟國際發(fā)展腳步，已成為繼美國之后的第二大市場，且細(xì)胞療法領(lǐng)域仍有超500項處于臨床研究階段。

眾所周知，CAR-T細(xì)胞療法基于研發(fā)成本、生產(chǎn)工藝及個體化治療的客觀現(xiàn)實導(dǎo)致其定價高昂，目前已上市的8款CAR-T療法定價均超百萬，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療的收費標(biāo)準(zhǔn)，也直接導(dǎo)致可負(fù)擔(dān)該療法的患者群體基數(shù)較少，從21年銷售數(shù)據(jù)來看，這8款產(chǎn)品均遠(yuǎn)未達(dá)重磅產(chǎn)品10億美元的銷售額標(biāo)準(zhǔn)。

國內(nèi)上市的兩款CAR-T更是拿到了低于1億元的銷售額，其中，復(fù)星凱特的阿基侖賽（奕凱達(dá)）服務(wù)患者不超100人，營收低于1億元；藥明巨諾的瑞基奧侖賽（倍諾達(dá)）一共開出54張?zhí)幏�，營收3080萬元。

全球已上市CAR-T細(xì)胞療法及21年銷售額

（貝殼社整理）

但這種結(jié)果也是可以預(yù)見的。一方面在于已獲批的CAR-T細(xì)胞療法局限于較小的適應(yīng)癥，譬如阿基侖賽、瑞基奧侖賽目前僅獲批用于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，據(jù)悉，國內(nèi)每年新增淋巴瘤患者約10萬人，大B細(xì)胞淋巴瘤患者人數(shù)約2~3萬人，而復(fù)發(fā)或難治性、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤僅1萬人（遠(yuǎn)低于肺癌等實體瘤領(lǐng)域）。

另一方面，定價太高，在我國人均存款不超10萬的大背景下，能負(fù)擔(dān)起超百萬元的消費者鳳毛麟角。

藥明巨諾披露的財報顯示，2021年倍諾達(dá)毛利潤為904.5萬元，研發(fā)、銷售費用合計5.85億元，為營收的19倍。這也意味著，對企業(yè)而言，國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法離真正盈利還有很長的一段路要走。

盈利之路尚難行，同行競爭已打響。

目前，全球已獲批上市的5款CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法均可用于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤同一適應(yīng)癥，競爭激烈。再看國內(nèi)，截至2021年底，已有超20家企業(yè)的30多款CAR-T產(chǎn)品處于上市申請階段，且超半數(shù)為針對惡性血液腫瘤的CD19靶向療法。

與PD-1/PD-L1類似，國內(nèi)CAR-T也將同樣面臨過度飽合的同質(zhì)化競爭。

同樣作為腫瘤免疫療法，PD-1/PD-L1市場已通過降價、進(jìn)醫(yī)保、拓展新適應(yīng)癥、聯(lián)合用藥等趨于穩(wěn)定，CAR-T似乎也可以參照該模式成功過渡，但考慮CAR-T本身定價過高的特殊屬性，降價則成為穩(wěn)定市場并持續(xù)拓展的關(guān)鍵。

那么CAR-T未來能降價嗎？

醫(yī)保、商保雙“保險”

據(jù)悉，諾華首款CAR-T療法的價格剛爆出時就曾受到質(zhì)疑，為了解決“天價藥”的可及性，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）同意將CAR-T療法納入醫(yī)保報銷，并提出按療效付費的策略，即患者只有在第一個月對CAR-T治療有應(yīng)答，諾華才可能在月末獲得CMS醫(yī)保補(bǔ)償。此后，加拿大、英國、日本等也紛紛將CAR-T納入醫(yī)保，極大地推動CAR-T療法的可及性。

當(dāng)然，這種醫(yī)保方案未來也有可能在國內(nèi)得以實現(xiàn)。但由于我國人口基礎(chǔ)眾多，短期內(nèi)醫(yī)�；痣y以為高昂的細(xì)胞療法買單。不過國內(nèi)仍可以觀察其他國家醫(yī)保新措施的實施情況，借鑒與吸取他國經(jīng)驗，為后期出臺新CAR-T醫(yī)保政策做準(zhǔn)備。

近年來，隨著患癌人數(shù)不斷增加，除了醫(yī)保，商保也開始進(jìn)軍抗癌藥領(lǐng)域。目前，吉列德的Yescarta已在商業(yè)醫(yī)保領(lǐng)域進(jìn)行了積極探索，并表示大多數(shù)商業(yè)保險愿意支付相關(guān)治療費用，其中商業(yè)醫(yī)保與患者間的賠付條款是基于個體合同，這意味著在符合條件的情況下保險公司有可能承擔(dān)患者的全部治療費用。

值得一提的是，在國內(nèi)首個CAR-T產(chǎn)品獲批不久后，以平安險為代表的商業(yè)保險宣布入場CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域。隨后，多地惠民保以及眾安保險、泰康保險等商業(yè)保險將CAR-T療法納入了報銷范圍。其中，京惠保、蘇惠保一年只需繳納79元，可獲得CAR-T療法最高100萬的報銷額度，大幅度降低患者用藥負(fù)擔(dān)。

目前，復(fù)星凱特的奕凱達(dá)已被納入23個省市的城市惠民保和超40項商業(yè)保險。藥明巨諾的倍諾達(dá)也已涵蓋44個商業(yè)保險及16個市級補(bǔ)充醫(yī)療保險計劃。

雖然，2021年11月，價值120萬的阿基侖賽注射液被阻擋在醫(yī)保目錄談判環(huán)節(jié)之外，但未來，相關(guān)政策完備后，CAR-T藥物很有可能被醫(yī)保順利接納。彼時，當(dāng)國內(nèi)CAR-T全面納入醫(yī)保和商保，對患者來說，相當(dāng)于變相降價。

工藝再優(yōu)化

從上世紀(jì)80年代末至今，CAR-T已經(jīng)完成6次技術(shù)迭代，但仍存在一定的技術(shù)瓶頸。

目前，CAR-T細(xì)胞療法屬于自體細(xì)胞治療，每種細(xì)胞只針對獨立個體，細(xì)胞的生產(chǎn)、儲存、回輸、運輸?shù)冗^程均需不同的工藝設(shè)計導(dǎo)致該療法成本奇高。而UCAR-T（通用型CAR-T療法）具有工業(yè)化批量生產(chǎn)、周期短、成本低等優(yōu)勢，被稱為現(xiàn)貨CAR-T療法，可同時用于實體瘤的治療。

據(jù)統(tǒng)計，僅10%的腫瘤為血液腫瘤，其余90%均為實體瘤，存在巨大未滿足的臨床需求，因此BMS、BioNTech、信達(dá)生物、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物等國內(nèi)外企業(yè)已開始借用CAR-T在血液瘤中較成熟的生產(chǎn)和設(shè)計工藝布局實體瘤。

信達(dá)生物的通用型IBI345 CAR-T療法在治療晚期 Claudin18.2 陽性實體瘤的臨床試驗中完成首例患者給藥，北恒生物的CTA101也已獲批臨床用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL），以上產(chǎn)品如若獲批將進(jìn)一步降低CAR-T用藥價格。

此外，非病毒載體CAR-T也是當(dāng)下CAR-T細(xì)胞治療的熱門研究方向，有望在未來解決CAR-T細(xì)胞對病毒載體的依賴，直接減少成本。

相比第六代CAR-T，第五代TCR-T在實體瘤治療領(lǐng)域更具優(yōu)勢，但存在鑒別TCR序列與提高TCR-pMHC親和力的兩大難題，一旦解決這兩大技術(shù)難題，TCR-T有望成為實體瘤又一重磅新藥。

技術(shù)迭代后，伴隨著生產(chǎn)成本下降，細(xì)胞療法將帶著降價的優(yōu)勢再次進(jìn)入市場。

進(jìn)擊新領(lǐng)域

目前CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤領(lǐng)域雖然很火熱，卻由于缺乏理想的靶抗原，免疫抑制微環(huán)境（造成T細(xì)胞耗竭、腫瘤浸潤不佳）以及治療相關(guān)毒性等限制性問題，在實體瘤領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。

近日，據(jù)報道，國內(nèi)中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院表示其在CAR-T免疫細(xì)胞治療晚期肝癌領(lǐng)域取得突破，一名63歲患者在接受CAR-T免疫細(xì)胞治療后，體內(nèi)的肝臟腫塊明顯縮小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失，目前已恢復(fù)勞動能力。

無獨有偶，賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June 等人也在Nature上發(fā)表了首個實體瘤CAR-T療法1期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，抗TGF-β的CAR-T細(xì)胞療法治療實體瘤是可行的，且總體上是安全的，有望用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治療。

以上跡象表明，CAR-T有望在實體瘤領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。

與此同時，Nature發(fā)文指出，CAR-T療法axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）作為一線療法治療大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者時，展現(xiàn)出了極高的完全緩解率，預(yù)估的治療后1年總體生存率達(dá)到了91%。而現(xiàn)有針對LBCL的化療需持續(xù)約6個月，CAR-T療法有望達(dá)到在提高血液腫瘤治療效果的同時縮短治療時間的效果。

隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，直接帶來市場的正向擴(kuò)增。在市場的調(diào)控作用下，CAR-T療法有望迎來新一輪降價。

編后語

整體來看，隨著CAR-T在實體瘤、血液瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的不斷拓展，加之在控費降本的多重作用下，CAR-T細(xì)胞療法的價格趨勢可以參考PD-1/L1單抗（從最初的十?dāng)?shù)萬/年到現(xiàn)在幾萬元/年，再到醫(yī)保保價控費）。所以我們相信CAR-T細(xì)胞治療的價格將會從高價逐步降低，最終在各方共同努力下成為患者可負(fù)擔(dān)的抗癌新藥。

但考慮工藝優(yōu)化存在一定的壁壘，及醫(yī)保基金有限的現(xiàn)狀下，對CAR-T療法而言，在短期內(nèi)商�；蚴亲钣行У慕祪r途徑。在不久的將來，隨著商保推廣范圍的不斷擴(kuò)大，會有更大的患者群體能夠享受到現(xiàn)代醫(yī)療帶來的時代福利。