撰文：小時(shí)光

3月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，德國(guó)默克（Merck KGaA） 的鹽酸特泊替尼上市申請(qǐng)獲受理。

圖1. 鹽酸特泊替尼上市申請(qǐng)獲受理，來(lái)源：CDE官網(wǎng)

特泊替尼（tepotinib，商品名Tepmetko）是一款口服c-MET抑制劑，已在日本和美國(guó)獲批上市，用于治療攜帶MET外顯子14（MET ex14）跳躍的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

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c-MET與癌癥

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受體酪氨酸激酶的一種，其編碼合成的蛋白c-Met是可以與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合的一種受體酪氨酸激酶。

c-MET通路正常表達(dá)時(shí)促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)調(diào)節(jié)異常時(shí)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活在許多實(shí)體瘤中發(fā)生，包括腦癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等，這種異常激活可通過(guò)非HGF依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括MET 14號(hào)外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、重排和MET蛋白過(guò)表達(dá)。

圖1. c-Met相關(guān)信號(hào)通路示意（參考2）

c-MET已成為當(dāng)下癌癥領(lǐng)域的熱門研究靶點(diǎn)之一。目前小分子c-Met抑制劑又分為單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的c-Met抑制劑。

單靶點(diǎn)c-Met抑制劑能夠錨定Met較為獨(dú)特的鉸鏈區(qū)域，高選擇性抑制Met激酶；

而多靶點(diǎn)c-Met抑制劑能夠靶向多個(gè)激酶，它們的VEGFR活性遠(yuǎn)高于Met活性，用于靶向Met致癌突變較為勉強(qiáng)，例如Crizotinib（克唑替尼）等。

因此下面我們主要了解單靶點(diǎn)c-Met抑制劑。

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c-Met抑制劑代表藥物

全球首款獲批的c-Met抑制劑——特泊替尼

特泊替尼是全球首款獲批的c-Met抑制劑，最早于2020年3月25日獲得日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)，并在日本上市。2020年8月26日，F(xiàn)DA授予特泊替尼優(yōu)先審查資格，用于治療MET ex14突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在此前，特泊替尼曾被FDA授予突破性療法稱號(hào)，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱號(hào)，可以說(shuō)是備受贊譽(yù)。

圖2. 特泊替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

特泊替尼在日本和美國(guó)獲批的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)名為VISION的單臂、多中心、開放標(biāo)簽臨床II期研究?？傆?jì)152名攜帶MET ex14突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了特泊替尼單藥治療。他們不攜帶EGFR或ALK基因突變。

結(jié)果顯示，特泊替尼在初治和經(jīng)治患者中均達(dá)到43%的總緩解率。初治和經(jīng)治患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為10.8個(gè)月（95% CI，6.9-NE）和11.1個(gè)月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月以上，30%的初治患者和50%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月以上。

首款獲FDA批準(zhǔn)的c-Met抑制劑——卡馬替尼

卡馬替尼（Capmatinib，商品名Tabrecta）是首款獲FDA批準(zhǔn)的c-Met抑制劑。由諾華公司（Novartis）研發(fā)， 2020年5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于治療MET ex14突變的NSCLC患者。

圖3. 卡馬替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

此次批準(zhǔn)基于卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、多隊(duì)列的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組了97例帶有MET ex14突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）及DOR。

研究結(jié)果顯示，在28例初治患者中，ORR為68%（其中4%為完全緩解，64%為部分緩解），DOR為 12.6個(gè)月；在69例經(jīng)治患者中，ORR為41%（41%為部分緩解），DOR為 9.7個(gè)月。

國(guó)內(nèi)首款獲批的c-Met抑制劑——賽沃替尼

賽沃替尼（Savolitinib，商品名Volitinib）由和黃醫(yī)藥研發(fā)，于2021年6月22日獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療MET ex14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的c-Met抑制劑，也是賽沃替尼的全球首個(gè)新藥上市申請(qǐng)。

圖4. 賽沃替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

它的獲批是基于一項(xiàng)開放、II期研究，該研究納入中國(guó)32個(gè)中心的70名MET ex14突變NSCLC患者，中位隨訪17.6個(gè)月，結(jié)果顯示：在療效可評(píng)估的61名患者中，ORR為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，產(chǎn)生應(yīng)答的中位時(shí)間為1.4個(gè)月，DOR為8.3個(gè)月。另外，和黃醫(yī)藥也在開發(fā)賽沃替尼的胃癌和結(jié)直腸癌適應(yīng)證，均到了II期階段。

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國(guó)內(nèi)小分子c-Met抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

海和藥物——谷美替尼

谷美替尼是由上海海和藥物與中國(guó)科學(xué)院上海藥物所合作研發(fā)的小分子c-Met抑制劑。臨床前研究顯示谷美替尼強(qiáng)效和特異性靶向抑制MET激酶活性。初步臨床研究結(jié)果顯示，谷美替尼具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性以及良好的安全性和耐受性，在人體中藥物半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)谷濃度高，有利于靶點(diǎn)的持續(xù)抑制。谷美替尼在MET ex14突變的NSCLC中顯示了初步療效。

圖5. 谷美替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

2021年9月，谷美替尼被CDE納入突破性治療品種；2022年1月，谷美替尼也獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格，用于治療具有MET基因變異的NSCLC患者。

浦潤(rùn)奧生物——伯瑞替尼

伯瑞替尼由北京浦潤(rùn)奧生物科技公司自主研發(fā)。2020年，伯瑞替尼治療c-Met異常的晚期NSCLC的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果亮相AACR年會(huì)。

圖6. 伯瑞替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

該研究在37名經(jīng)治但未接受c-Met抑制劑或HGF靶向治療的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者中展開，結(jié)果顯示：在所有36名可評(píng)估療效的患者中，伯瑞替尼的ORR為30.6%，DCR為94.4%。亞組分析中，在攜帶c-Met過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或ex14跳躍突變的患者中，ORR分別為30.6%、41.2%和66.7%。

目前，伯瑞替尼被CDE擬納入突破性治療品種，治療MET ex14突變的NSCLC患者。此外，該藥還擬被開發(fā)用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肝細(xì)胞癌（HCC）。

此外國(guó)內(nèi)還有江蘇豪森的HS-10241正在開展臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證為MET ex14突變的NSCLC，另外肝癌和胃癌適應(yīng)證也在臨床研究中。

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小分子c-Met抑制劑市場(chǎng)前景

在非小細(xì)胞肺癌中，3%-5%的患者會(huì)出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增或外顯子14發(fā)生突變，這類患者預(yù)后較差，而且對(duì)傳統(tǒng)化療和免疫治療均不敏感。我國(guó)每年新發(fā)的肺癌超過(guò)80萬(wàn)例，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%-85%，在這一龐大的患者基數(shù)下，3%-5%的突變頻率同樣對(duì)應(yīng)為數(shù)不少的患者，這些患者亟需低毒高效的靶向新藥上市。

另外在接受EGFR-TKI治療發(fā)生耐藥性的患者中，大約有50%是T790M突變的，另有約20%的患者為c-Met擴(kuò)增。對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，c-Met抑制劑成了一劑良藥。

目前國(guó)內(nèi)布局小分子c-Met抑制劑的公司大部分處于研發(fā)早期，而且由于MET基因變異與多種癌癥相關(guān)，有利于在適應(yīng)證上進(jìn)行差異化布局，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。

總之，國(guó)內(nèi)留給c-Met抑制劑的市場(chǎng)是充足的。不過(guò)，由于c-Met成為了研究人員開發(fā)癌癥（尤其是非小細(xì)胞肺癌）靶向藥物的熱門靶點(diǎn)之一，除了單靶點(diǎn)抑制劑外，還有針對(duì)c-Met的多靶點(diǎn)抑制劑、雙抗和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，國(guó)內(nèi)就有十余款c-Met靶向藥物邁入臨床階段，因此要想搶占市場(chǎng)先機(jī)，只有唯快不破。

參考資料：

1.CDE官網(wǎng)

2.Puccini,A.,et al. (2019). Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer. DrugSafety. doi:10.1007/s40264-018-0780-x；

3.Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach totargeted therapy. doi: 10.1038/s41568-018-0002-y.

4.藥渡數(shù)據(jù)庫(kù) https://data.pharmacodia.com