10月19日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(艾瑞卡^?)聯(lián)合阿帕替尼(艾坦^?)(“雙艾”組合)一項可切除肝細(xì)胞癌（HCC）研究（CARES-009）亮相2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會口頭報告¹環(huán)節(jié)，并同步發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》主刊²。

CARES-009研究是一項“圍術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）對比單純手術(shù)治療伴中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險可切除肝細(xì)胞癌（HCC）的全國多中心、隨機(jī)、開放、平行對照研究”，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士指導(dǎo)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周儉教授牽頭，聯(lián)合全國16家中心共同開展。

周儉教授在大會現(xiàn)場正式公布了CARES-009研究的重磅成果¹。該研究是全球首個可切除HCC圍術(shù)期治療方案取得陽性結(jié)果的3期研究，結(jié)果顯示，圍術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼相比單純手術(shù)顯著改善了伴中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險可切除HCC的無事件生存期（EFS），突破42個月（42.1個月 vs 19.4個月，HR 0.59；95% CI，0.41-0.85；p=0.0040），為眾多肝癌患者帶來了新的曙光。

2025 ESMO現(xiàn)場圖：周儉教授進(jìn)行口頭報告

CARES-009研究同步發(fā)表于《柳葉刀》主刊

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研究背景

目前可切除肝細(xì)胞癌無標(biāo)準(zhǔn)圍術(shù)期治療方案。超過80%的HCC患者在肝癌切除術(shù)后都會復(fù)發(fā)³，特別是存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險時，如單個腫瘤體積大、多病灶或血管侵犯等，這仍然是HCC的重大挑戰(zhàn)⁴。IMbrave050研究顯示僅術(shù)后輔助治療可能并不能給肝癌患者帶來臨床獲益，因為早期的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）優(yōu)勢在后期的隨訪中并不能維持^5-6，而圍手術(shù)期的治療可以整合新輔助和輔助階段的潛在獲益，在新輔助治療階段可能利用完整的腫瘤作為抗原，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)的概率；輔助治療靶向殘留病灶，可能再次激活免疫系統(tǒng)并促進(jìn)免疫記憶⁷。

在CARES-310研究中，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼相比索拉非尼顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期（OS），中位OS長達(dá)23.8個月^8-9。CARES-009研究旨在進(jìn)一步評估圍術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比單純手術(shù)用于伴中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的可切除HCC患者的療效和安全性。

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研究方法

CARES-009研究是一項由研究者發(fā)起的全國多中心、隨機(jī)、開放、平行對照的3期臨床研究（ClinicalTrials.gov，NCT04521153），中國肝癌分期（CNLC）Ib-IIIa期可切除HCC患者按照1:1隨機(jī)分配到圍手術(shù)組或單純手術(shù)組，隨機(jī)分層因素為CNLC分期（Ib vs IIa/IIb vs IIIa）和乙肝病毒（HBV）感染狀態(tài)（HBV陽性 vs HBV陰性）。圍手術(shù)組接受2個周期的新輔助卡瑞利珠單抗（200mg，iv，q2w）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，qd）治療，新輔助末次治療1-2周后手術(shù)，手術(shù)后4-8周開始術(shù)后輔助卡瑞利珠單抗（200mg，iv，q3w）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，qd）治療，術(shù)前術(shù)后用藥一年；單純手術(shù)組隨機(jī)后直接手術(shù)，術(shù)后觀察；兩組均允許患者術(shù)后做一次預(yù)防性經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）治療。

主要研究終點為研究者評估的EFS（根據(jù)RECIST v1.1），關(guān)鍵次要終點為主要病理緩解（MPR，定義為殘留腫瘤活性細(xì)胞比例≤50%）率和OS，其他次要終點包括R0切除率、完全病理緩解（pCR）率、無病生存期（DFS）、盲態(tài)獨立評審委員會（BIRC）評估的EFS、安全性等。

圖1. CARES-009研究設(shè)計

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研究結(jié)果

1

基線特征

自2021年3月25日至2024年1月29日，共隨機(jī)294例受試者，圍手術(shù)組148例，單純手術(shù)組146例。圍手術(shù)組和單純手術(shù)組的基線人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征均平衡，兩組的中位年齡分別為58和59歲；大部分患者為男性（88% vs 86%），ECOG 0分（98% vs 99%），HBV感染（76% vs 78%），腫瘤最大直徑＞5cm（68% vs 71%），單病灶（55% vs 58%）。兩組不同CNCL分期、巴塞羅那分期（BCLC）的患者人數(shù)相當(dāng)，CNCL Ib期為55% vs 58%，CNCL IIa期28% vs 29%，CNCL IIb期3% vs 2%，CNCL IIIa期為14% vs 12%；BCLC A期為53% vs 58%，BCLC B期為31% vs 29%，BCLC C期為16% vs 13%。

表1. 患者基線特征

2

臨床療效

截至2025年3月20日，中位隨訪時間21.3個月（四分位數(shù)：16.3-33.1），卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼可顯著延長研究者評估的EFS（42.1個月 vs 19.4個月，HR 0.59；95% CI，0.41-0.85；p=0.0040），p值低于預(yù)設(shè)有效性界值0.0148，取得陽性結(jié)果。盲態(tài)獨立評審會員會（BIRC）評估的EFS（NR vs 19.4個月，HR 0.63；95% CI，0.44-0.90）趨勢和研究者評估的EFS一致。

圖2. 研究者評估的EFS

圖3. BIRC評估的EFS

圍手術(shù)組的EFS獲益在大多數(shù)預(yù)設(shè)的亞組中基本一致，包括伴中危復(fù)發(fā)風(fēng)險和高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者。

圖4. 研究者評估的EFS森林圖

圍術(shù)期治療組35.1%的受試者（包括3.4%的pCR患者）經(jīng)過2周期卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療后，觀察到MPR，而單純手術(shù)組僅為7.5%（p<0.001）。

表2. 不同cut off值的病理緩解情況

圖5. 圍手術(shù)組的病理緩解深度

與單純手術(shù)組相比，研究者和BIRC評估的圍術(shù)期治療組DFS均有延長。

圖6. 研究者評估和BIRC評估的DFS

3

安全性

圍手術(shù)期治療組未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

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總結(jié)與展望

CARES-009研究是全球首個可切除HCC圍術(shù)期治療方案取得陽性結(jié)果的3期研究，圍術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼相比單純手術(shù)顯著改善了伴中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險可切除HCC的EFS，顯示出更高的MPR率。該研究的OS數(shù)據(jù)尚不成熟，仍在隨訪中。

此次CARES-009研究結(jié)果為眾多肝癌患者帶來了新的曙光，也為全球肝癌診療體系貢獻(xiàn)了具有影響力的“中國智慧”和“中國方案”，有望成為肝癌圍術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開啟肝癌圍術(shù)期靶向聯(lián)合免疫治療的新紀(jì)元。

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡^?）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批在中國上市。目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及宮頸癌等瘤種中獲批多項適應(yīng)癥，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。阿帕替尼（商品名：艾坦^?）是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批在中國上市，目前已在胃癌、肝癌、乳腺癌領(lǐng)域獲批4項適應(yīng)癥。

卡瑞利珠單抗（艾瑞卡^?）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦^?）（“雙艾”組合）已于2023年初獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于一線治療晚期肝細(xì)胞癌，這是全球首個獲批用于不可切除肝細(xì)胞癌患者一線治療的PD-1抑制劑與小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的組合。除了肝癌治療領(lǐng)域，“雙艾”組合還在胃癌、膽道癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等不同瘤種進(jìn)行研究，有望造福更多腫瘤患者。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅持“以患者為中心”的理念，針對中國高發(fā)腫瘤領(lǐng)域持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥、好藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。

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[2]Wang Z, Fan J, Zhou S, et al. Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised phase 2/3 trial. Lancet 2025. Published Online. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01720-9.

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[9]Vogel A, Chan SL, Ren Z, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. J Clin Oncol 2024; 42 (suppl): 4110.

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