近日，恒瑞醫(yī)藥子公司山東盛迪醫(yī)藥有限公司收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的通知，批準(zhǔn)公司自主研發(fā)的恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片(I)、(II)（瑞樂唐^?）上市，本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于經(jīng)鹽酸二甲雙胍治療血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者改善血糖控制。該產(chǎn)品是由鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）和二甲雙胍組成的三藥聯(lián)合固定復(fù)方制劑，是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的口服降糖三聯(lián)復(fù)方制劑，將有助于提升我國(guó)2型糖尿病患者的治療依從性。

糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管病之后第三位嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第11版數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人(20-79歲)糖尿病患病率達(dá)13.79%，患者數(shù)量達(dá)1.48億，已經(jīng)成為糖尿病第一大國(guó)^[1]，其中2型糖尿?。═2DM）患者臨床用藥依從性不佳，血糖控制率僅有50.1%^[2]。

脯氨酸恒格列凈是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的SGLT2i，通過(guò)抑制腎臟近曲小管的SGLT2，增加尿糖排泄，從而降低血糖^[3]。磷酸瑞格列汀是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的DPP-4i，通過(guò)抑制DPP-4減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，進(jìn)而以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌實(shí)現(xiàn)血糖控制^[2]。二甲雙胍可減少肝糖生成，延遲小腸吸收葡萄糖，并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素的敏感性^[4]。此次獲批的恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片，可通過(guò)減少服藥數(shù)量簡(jiǎn)化降糖方案，提高患者的治療依從性，便于臨床長(zhǎng)期管理。

此次獲批主要依據(jù)一項(xiàng)恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SHR3824-SP2086-MET-301）^[5]和恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片的生物等效性研究（HR20031-101）^[6]、食物影響藥代動(dòng)力學(xué)研究（HR20031-102）^[6]。研究結(jié)果顯示，恒格列凈、瑞格列汀與二甲雙胍組成的三聯(lián)方案，糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達(dá)1.54%、HbA1c≤7%受試者比例達(dá)57.4%，對(duì)比二聯(lián)方案HbA1c進(jìn)一步降低0.52~0.65%，同時(shí)帶來(lái)減重、降壓等綜合獲益，安全性相對(duì)良好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。健康受試者服用恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片，與分別服用恒格列凈、瑞格列汀和鹽酸二甲雙胍片具有生物等效性。健康受試者空腹或餐后服用該緩釋片，食物對(duì)恒格列凈、瑞格列汀、二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)影響無(wú)臨床意義。

作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來(lái)持續(xù)圍繞臨床急需進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)，不僅持續(xù)深耕傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的腫瘤領(lǐng)域，還在代謝和心血管疾病、免疫和呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域進(jìn)行廣泛布局。目前已在中國(guó)獲批上市24款1類創(chuàng)新藥、5款2類新藥，另有100多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，超400項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)外開展。

在代謝性疾病領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥多年來(lái)持續(xù)探索創(chuàng)新，并構(gòu)建了覆蓋糖尿病全病程的研發(fā)管線。隨著恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片(I)、(II)獲批，公司已上市的糖尿病新藥增至5款。目前公司在代謝性疾病領(lǐng)域還有多款產(chǎn)品在研，包括GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑HRS9531、口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535等創(chuàng)新產(chǎn)品，有望為全球患者帶來(lái)更多福祉。此外，舒地胰島素注射液INS068上市申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，未來(lái)有望造福更多患者。

未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的初心，爭(zhēng)分奪秒推進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)，努力研制出更多的新藥好藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。

關(guān)于關(guān)鍵性研究

一項(xiàng)恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SHR3824-SP2086-MET-301）顯示，共778例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的受試者隨機(jī)入組，基線糖化8.42%，中位T2DM病程為4.6年，治療24周后，三聯(lián)高劑量組（恒格列凈10mg+瑞格列汀100mg+MET）與三聯(lián)低劑量組（恒格列凈5mg+瑞格列汀100mg+MET）均呈現(xiàn)顯著降糖效果。

其中三聯(lián)高劑量組較基線HbA1c降低1.54%、空腹血糖（FPG）降低2.85mmol/L、餐后2小時(shí)血糖（2h-PPG）降低6.18mmol/L，HbA1c<7%患者比例達(dá)56.4%；三聯(lián)低劑量組較基線HbA1c降低1.51%、FPG降低2.37mmol/L、2h-PPG降低5.92mmol/L，HbA1c<7%患者比例達(dá)57.4%；同時(shí)，三聯(lián)高劑量組相較恒格列凈10mg+MET二聯(lián)組、瑞格列汀100mg+MET二聯(lián)組，可進(jìn)一步降低HbA1c 0.59% 和 0.56%、FPG 0.66mmol/L和1.47mmol/L、2h-PPG 2.21mmol/L和2.04mmol/L，三聯(lián)低劑量組相較恒格列凈5mg+MET二聯(lián)組、瑞格列汀100mg+MET二聯(lián)組，可進(jìn)一步降低HbA1c 0.65%和0.52%、FPG 0.61mmol/L和0.99mmol/L、2h-PPG 1.98mmol/L和1.78mmol/L。安全性方面，各組治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率接近，沒有報(bào)告嚴(yán)重低血糖事件，提示三藥聯(lián)合治療安全性較為良好^[5]。

一項(xiàng)在健康受試者中評(píng)價(jià)恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片的生物等效性研究（HR20031-101研究）結(jié)果顯示，恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片與分別服用恒格列凈、瑞格利汀和鹽酸二甲雙胍片具有生物等效性^[6]。

一項(xiàng)在評(píng)價(jià)恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片在健康受試者中的食物影響研究（HR20031-102研究）顯示，空腹與餐后狀態(tài)下食物對(duì)恒格列凈、瑞格列汀、二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)影響不具有臨床意義。HR20031-101和HR20031-102兩項(xiàng)研究中藥物在受試者中的安全性和耐受性均較為良好^[6]。

參考文獻(xiàn)：

1.IDF Diabetes Atlas 11th edition. https://diabetesatlas.org/

2.Wang L, Peng W, Zhao Z, et al. Prevalence and treatment of diabetes in China, 2013?2018[J]. JAMA, 2021, 326(24):2498?2506. DOI: 10.1001/jama.2021.22208.

3.郭家鈺,巫振坤,賀巖,等. 選擇性SGLT2抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué),2021,19(9):1766-1776.

4.國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心,中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì),中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì).中國(guó)老年糖尿病診療指南（2024版）[J].中華糖尿病雜志, 2024, 16(2): 147-189.

5.Wang Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Jul;26(7):2774-2786.

6.HR20031片研究者手冊(cè)，試驗(yàn)藥物代號(hào)：HR20031-101、HR20031-102，版本號(hào)：2.0，版本日期：2024-01-04.

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