近日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）用于一線治療不可切除肝細胞癌的全球多中心Ⅲ期CARES-310研究最終分析（FA）結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology，IF：35.9）¹。研究結(jié)果顯示，中位總生存期（OS）達23.8個月，在獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌治療方案中，“雙艾”方案是迄今為止獲得最長中位OS研究數(shù)據(jù)的治療方案^2-5。

該研究由中國藥科大學附屬南京天印山醫(yī)院/上海高博腫瘤醫(yī)院秦叔逵教授牽頭，期中分析結(jié)果已于2022年在歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上首次公布⁶，并于2023年全文發(fā)表于頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：88.5）⁷。

CARES-310研究OS最終分析結(jié)果見刊The Lancet Oncology

01研究背景

CARES-310研究是一項國際多中心、隨機對照、開放標簽的關鍵性Ⅲ期臨床研究，主要研究終點是盲態(tài)獨立評審委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS）和OS。CARES-310研究達到了預設的雙主要終點：在PFS主要分析（數(shù)據(jù)截止日期：2021年5月10日）中，聯(lián)合治療組中位PFS較對照組顯著延長（5.6個月 vs. 3.7個月；HR=0.52，95% CI：0.41-0.65）；在OS期中分析（數(shù)據(jù)截止日期：2022年2月8日）中，聯(lián)合治療組中位OS顯著優(yōu)于對照組（22.1個月 vs. 15.2個月；HR=0.62，95% CI：0.49-0.80）⁷。

CARES-310是首個在既往未經(jīng)治療的不可切除肝細胞癌患者中證實，免疫治療聯(lián)合口服抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相較于標準TKI治療，可同時顯著改善PFS與OS的Ⅲ期臨床試驗。

本次報告該研究方案預設的OS最終分析結(jié)果，以及在額外16個月隨訪后更新的PFS數(shù)據(jù)、次要療效終點和安全性結(jié)果。

02研究結(jié)果

1OS最終分析結(jié)果

截至2023年6月14日，最終分析結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的中位OS為23.8個月（95% CI：20.6-27.2個月），索拉非尼組為15.2個月（95% CI：13.2-18.5個月）；HR=0.64（95% CI：0.52-0.79），P<0.0001。OS曲線圖及亞組分析結(jié)果詳見下圖。

圖1. OS曲線圖（FA）

圖2. OS亞組分析（FA）

2PFS更新數(shù)據(jù)

在本次PFS（BIRC依據(jù)RECIST 1.1評估）更新分析中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的中位PFS為5.6個月（95% CI：5.5-7.4個月），而索拉非尼組為3.7個月（95% CI：3.1-3.7個月）（HR=0.54，95% CI：0.44-0.67；P<0.0001）。上述結(jié)果與BIRC依據(jù)mRECIST 1.1評估的PFS、以及研究者依據(jù)RECIST 1.1評估的PFS結(jié)果一致。BIRC依據(jù)RECIST 1.1評估的無進展生存期以及亞組分析結(jié)果詳見下圖。

圖3. PFS曲線圖（BIRC依據(jù)RECIST 1.1評估）

圖4. PFS亞組分析（BIRC依據(jù)RECIST 1.1評估）

3其他研究終點更新數(shù)據(jù)

最終分析時，BIRC依據(jù)RECIST 1.1標準評估的結(jié)果顯示，“雙艾”方案組的客觀緩解率（ORR）優(yōu)于索拉非尼組（27%[73/272] vs. 6%[16/271]），兩組差異為21%（95% CI：15%-27%）。此外，“雙艾”方案組的中位至緩解時間（TTR）更短（1.9個月 vs. 3.7個月）。該ORR獲益在絕大多數(shù)預設亞組中均保持一致，詳見下圖。

圖5. ORR亞組分析（BIRC依據(jù)RECIST 1.1評估）

4其他研究終點更新數(shù)據(jù)

延長隨訪后評估顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的安全性特征與既往報告及已知特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。聯(lián)合方案最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAE）均為該類藥物臨床管理中常見的不良事件類型，且通過標準化醫(yī)療干預措施可得到有效控制。

患者報告結(jié)局（PROs）采用EORTC QLQ-C30、QLQ-HCC18和EQ-5D-5L量表進行評估，結(jié)果顯示，兩組患者在多個功能領域未表現(xiàn)出有差異的趨勢。

03總結(jié)

在CARES-310研究的最終分析中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼與索拉非尼相比，顯示出持續(xù)且具有臨床意義的生存獲益，且安全性可控。延長隨訪進一步證實了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼良好的獲益-風險特征，支持該聯(lián)合方案作為不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療選擇。這些發(fā)現(xiàn)也提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在更早期疾病階段可能具有應用潛力。目前正在進行的Ⅲ期試驗（NCT05320692）旨在評估其聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞術（TACE）治療中期肝癌的療效，有望進一步惠及更多患者。

參考文獻：

[1]Qin S, Gu S, Chan SL, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2025, 26(12):1598-1611.

[2]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20):1894-1905.

[3]Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(7):977-990.

[4]Shi Y, Han G, Zhou J, et al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025, 10(7):658-670.

[5]Yau T, Galle PR, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet. 2025, 405(10492):1851-1864.

[6]Shukui Qin, et al. Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022 LBA35.

[7]Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open label, international phase 3 study. Lancet 2023; 402: 1133-46.

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