近日，四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室余雅梅/陳強(qiáng)研究員團(tuán)隊和我院感染性疾病中心宗志勇教授團(tuán)隊在《Nature communications》發(fā)表題為“A bacterial defense system targeting modified cytosine of phage genomic DNA”的文章，首次系統(tǒng)鑒定并深入解析了一種新型細(xì)菌防御系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠特異性識別并切割含有5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）或5-糖基化羥甲基胞嘧啶（5ghmC）的DNA，從而特異性清除包括T偶數(shù)噬菌體在內(nèi)的胞嘧啶被修飾的噬菌體。

在細(xì)菌與噬菌體漫長的進(jìn)化博弈中，雙方不斷演化出復(fù)雜的攻防策略，細(xì)菌通過限制-修飾（restriction–modification，RM）系統(tǒng)，甲基化自身DNA并切割未修飾的外來DNA以抵御噬菌體入侵，而T偶數(shù)噬菌體將自身基因組的胞嘧啶替換為修飾的5hmC和5ghmC，以逃避細(xì)菌RM系統(tǒng)的識別與切割。研究團(tuán)隊將該系統(tǒng)命名為CMoRE (Cytosine Modification R?estriction Endonuclease)。該研究深入揭示了細(xì)菌與噬菌體之間圍繞 DNA 修飾所展開的一場激烈“偽裝”與“反偽裝”博弈，這一現(xiàn)象充分反映了在進(jìn)化壓力的持續(xù)驅(qū)動下，分子層面所迸發(fā)出的創(chuàng)新性機(jī)制。

研究團(tuán)隊對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中的CMoRE系統(tǒng)進(jìn)行了抗噬菌體活性檢測，發(fā)現(xiàn)其能有效抵御T2、T4、T6等T偶數(shù)噬菌體的感染，進(jìn)一步的生化實(shí)驗(yàn)表明，CMoRE能夠特異性降解含有5-羥甲基胞嘧啶或5-葡萄糖基化羥甲基胞嘧啶的DNA，而對含有普通胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶的DNA則無活性。電泳遷移率變動實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CMoRE對前兩種修飾DNA具有更高的結(jié)合親和力，這解釋了其底物特異性的分子基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊解析了來自兩個菌種的CMoRE的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)由N端GIY-YIG核酸酶結(jié)構(gòu)域和C端修飾感應(yīng)結(jié)構(gòu)域組成，并形成四聚體。與其它GIY-YIG家族成員相比，CMoRE具有特征性的“GIYxY-YIG”基序和一個富含負(fù)電荷自抑制片段。突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)，自抑制片段像“安全栓”一樣，通過電荷排斥作用阻止酶與宿主DNA結(jié)合，從而避免自身免疫。

CMoRE的晶體結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制。

研究團(tuán)隊通過生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)CMoRE系統(tǒng)在細(xì)菌和古菌中分布廣泛，且均具有上述獨(dú)特的“GIYxY-YIG”基序和負(fù)電自抑制片段，因此代表了一類新的GIY-YIG家族成員。該系統(tǒng)工作機(jī)制的闡明不僅加深了人們對細(xì)菌與噬菌體軍備競賽的理解，其高度特異性識別5-羥甲基胞嘧啶的特性，也為哺乳動物表觀遺傳學(xué)研究和腫瘤監(jiān)測中的基因組5-羥甲基胞嘧啶測序提供了極具潛力的新型工具。

這項研究由四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室余雅梅/陳強(qiáng)研究員團(tuán)隊與華西醫(yī)院感染性疾病中心宗志勇教授團(tuán)隊聯(lián)合完成，生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生劉睿和華西醫(yī)院泌尿外科博士后唐冬梅為本文第一作者，四川大學(xué)為該研究唯一完成單位。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68792-8